癌细胞的早期转移和局部复发是非小细胞肺癌（NSCLC）死亡和预后不良的主要原因。一般认为,癌细胞自身恶性指标与肺组织炎症微环境,是促进肺转移的两大关键性因素。但是,由于缺乏一个合适的肺转移动物模型,人们对这些机制的研究却进展不多,所知甚少。GPRC5A是新发现的肺肿瘤抑制基因。Gprc5a-敲除（ko）小鼠对肺癌发生及转移十分易感。本研究利用该模型,对肺转移进行了系统研究。第一部分,我们发现,Gprc5a-ko小鼠的肺癌发生及肺转移与前列腺素E合酶（PTGES）及其产物前列腺素E2（PGE2）的异常增加紧密相关。在小鼠和人肺癌细胞中敲低PTGES可抑制其迁移能力,而加入外源性PGE2可逆转该活性。这说明,PTGES/PGE2信号有促转移能力。类似,敲低PTGES还可抑制癌细胞干性标志物的表达、集落形成活性、癌细胞成瘤性及肺转移能力。在表达调控机制研究上,我们发现,去泛素化酶USP9X可与PTGES发生相互作用,并通过去泛素化阻滞其被蛋白酶体降解,从而稳定PTGES的高水平表达。在人NSCLC组织中,USP9X与PTGES的表达高度相关,这支持USP9X可稳定PTGES表达的假说。第二部分中,我们研究了组织微环境的促转移因素。Ptges敲除肺癌细胞（1601-ko-Ptges）可在免疫缺陷的裸鼠体内成瘤或肺转移,但不能在免疫健全C57小鼠体内成瘤或肺转移。在体外,1601-ko-Ptges对T细胞杀伤的易感性。这提示,PTGES/PGE2信号介导的抗T细胞作用在促肺癌转移过程中起到关键性作用。PGE2诱导肿瘤相关巨噬细胞极化,并通过诱导细胞因子如G-CSF招募骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）,抑制T细胞的功能。重要的是,Gprc5a-ko小鼠肺组织中Ptges/PGE2通路显著增加,这与该模型肺转移的增高紧密相关。为此,我们用PTGES抑制剂（Cay10526）对Gprc5a-ko小鼠的肺转移进行治疗。结果显示,抑制PTGES/PGE2信号可重建宿主免疫功能,抑制肺肿瘤转移。在人NSCLC样品中,免疫组化染色分析显示,PTGES与CD8+T细胞浸润呈负相关;GPRC5A表达与PTGES的表达呈高度负相关。这说明,GPRC5A的缺失与PTGES的高表达是CD8+T细胞侵润受阻的重要机制。综上所述,本研究利用了Gprc5a-ko小鼠模型,揭示并解释了PTGES/PGE2通路在促进肺转移方面的两个重要机制:一、促进肺肿瘤自身的转移能力,包括增强细胞干性、抗T细胞杀伤作用;二、诱导微环境中的免疫抑制作用,包括招募免疫抑制细胞（MDSC）,诱导巨噬细胞极化。因此,炎症肺组织中,靶向PTGES/PGE2可重建免疫力,抑制肺转移。