登革热是一种亚热带和热带特有的通过埃及伊蚊和白纹伊蚊传播登革病毒引起的急性传染病。感染登革热的四种病毒类型之一(血清型1、2、3和4)均可能导致无症状感染、登革热或登革热出血热,甚至死亡。登革热已成为许多国家和地区的严重公共卫生问题,也被世界卫生组织列为17种被忽视的热带病之一。登革热发病率最近几十年在全球大幅度上升,占世界人口40%以上的约25亿人面临罹患登革热危险。世卫组织目前估计,每年世界上可能有5000万至1亿人感染登革热。1978-1990年期间,我国登革热出现7次较大流行,1991年以后,全国登革热疫情主要发生在广东省,4-7年出现一个流行高峰,1995年出现较大流行,2000年以来,广东省登革热病例数及疫情波及范围上升明显。2013年8-10月云南出现输入病例引起的暴发流行。2014全国登革热的流行规模更是达到1986年大流行之后的新高,发病人数达46864例。随着全球变暖、媒介广泛存在、城市化以及伴随的人口增长,登革热在很长一段时间内仍将是中国需要面对的一个严重威胁。广州一直是登革热高发及重点防控地区。1978年以来的37年中,有15个流行年份,累计发生7次1000例以上的暴发流行。20世纪80年代中期广州登革热发病较活跃,进入90年代流行强度较低,1995年番禺沙湾镇出现暴发流行,病例数达到历史高峰。2002年开始又出现4次较大规模流行,2014年达到1978年以来的最高峰。广州先后出现过登革病毒1型(DENV-1)至4型病毒株的流行,但90年代以后本地流行多以DENV-1型病毒为主。广州是省会城市和中国的“南大门”,也是全国交通及贸易的重要枢纽,对外交流广泛,经常有登革热病例由境外输入。广州全年平均气温21-23℃,平均相对湿度75%,属于亚热带季风气候,有利于登革热的传播和流行。登革热传播环节中,气候变化对传播媒介的影响最为显著。白纹伊蚊是广州地区登革热传播的主要媒介。登革热的明显季节性波动主要受气候因素的影响。气候可以直接和间接地对媒介数量和登革病毒产生重要影响。既往的一些研究已经证实,气候条件会影响伊蚊的繁殖、成熟期、病毒复制、密度和生命周期。登革热受气象因素影响较大,其与气候变化之间的关系是当前国内外学者广泛关注的课题。应用模型手段分析建模更是研究此问题最常用的手段。既往多个研究使用不同的方法(包括数学模型、交叉相关分析和时间序列分析等)对登革热和气候之间的关系进行了评估。自回归移动平均模型(Autoregressive Integrated Moving Average Model, ARIMA)可以引入气象参数等数据用于较小范围的区域内估计登革热的发病率。回归模型(Regression model)和零膨胀模型(Zero-inflated Models, ZIM)也是既往研究计数资料通常使用的方法,用来分析登革热与气象因素之间的线性或对数线性关系,多数情况下能得到较理想的研究结论。然而,一些研究表明,不同的温度范围内对登革热发病的影响不同。我们推测,登革热发病和一些气象因素之间的关系可能是非线性的,因此需要确定哪些气象因素与登革热发病有关以及如何影响疫情发展。基于2014年广州罕见的登革热大流行,研究流行的影响因素,探索有效预警方法和评估防控措施是十分必要的。本研究中,我们尝试分析2010-2014年广州登革热流行特征,使用ARIMA模型和两种计数模型共三种模型分别来分析识别影响登革热流行的主要气象因素和媒介因素,探索最适用的模型以及从四个方面对2014年防控措施进行评估。研究结果可为登革热有效控制策略的制定提供参考,有助于今后建立用于登革热早期预警和防控的预测模型。第一章 广州地区近五年登革热流行特征研究通过分析广州地区2010-2014年五年以来登革热传播流行特征和模式以及比较2000年以来4次登革热暴发流行特征的异同,探讨登革热流行规律,为防控工作提供参考。方法收集广州市2010-2014年登革热流行病学及病原学监测资料,建立数据库,采用描述流行病学方法描述登革热五年以来的流行病学特征、趋势及动态变化,将2014年与2002年、2006年、2013年的暴发流行情况进行比较。结果1.1978年至2014年37年间广州共报告登革热病例数52926例,死亡14例。有15个流行年份,累计发生7次1000例以上的暴发流行,2014年达到最高峰。总体上3至5年出现一次发病高峰,每年均由输入性疫情引起本地散发或暴发流行。2.2010-2013年4年间广州共报告登革热本地病例1478例,4年的发病率波动在0.31/10万-9.85/10万,年均发病率为3.32/10万。发病有明显的季节性,6-12月为流行期,8-10月为发病高峰期。4种血清型均有不同程度流行,以DENV-1为主。2010-2014年广州累计报告病例占广东省同期的79.86%(38818/48609),占全国的74.02%(38818/52445)。3.2014年报告本地病例37340例,是1978-2013年报告总数的2.40倍。发病率为290.11/10万,死亡5例,死亡率为0.039/10万,病死率为0.13%o。疫情流行193天,可分为5个时期：散发期始于6月11日,持续5周,报告43例病例；快速上升期自7月13日起持续9周,报告病例占总数的13.16%；流行高峰期自9月14日持续4周,报告病例占总数的65.32%;快速下降期自10月12日持续6周,报告病例占总数的21.10%;拖尾结束期自11月23日持续4周至12月20日结束。全市12个行政区(县级市)均有病例报告,前5位报告病例数占总数的82.02%,疫情涉及全市159个街(镇),占街(镇)总数的94.64%。4.2014年疫情与2002年、2006年、2013年3次暴发流行年份的不同之处在于：首发本地病例出现早,较2013年提前51天；流行高峰期较短,约40天,疫情持续达193天；疫情波及范围广,区域集中暴发,自6月中心城区越秀东山街的暴发疫点扩展至全市；重症308例,危重症37例,较往年高,死亡5例,死亡率远低于其他国家。结论广州是我国登革热的主要流行地区及重点防控地区。自1978年以来,广州地区登革热流行总体属中等强度,3至5年出现一次发病高峰,均由输入病例引起本地散发或暴发流行。2010年以来5年间广州报告病例占广东和全国的2/3以上,流行型别以DENV-1为主,发病有明显季节性。2014年发病为历史最高,与往年不同之处在于首发本地病例出现早,流行高峰期较短,疫情持续时间较长,疫情波及范围广,区域集中暴发,重症比例较往年高,但死亡率低。第二章 蚊媒密度和气象因素对广州登革热发病的影响及其预测模型的建立通过建立ARIMA模型、负二项回归模型(Negative Binomial Regression Models, NB)和零膨胀负二项回归模型(Zero-inflated Negative Binomial Regression Models, ZINB),分析蚊媒密度和气象因素对广州地区登革热流行的影响,为今后进一步建立早期预测、预警模型提供借鉴。方法1.建立2006年1月-2014年11月广州市每月登革热发病数、蚊媒密度监测数据和气象变量数据库。2.使用3种模型分别分析蚊媒密度和气象因素与登革热发病的关联。首先使用自相关分析和互相关分析筛选引入模型的变量及滞后时间,构建ARIMA模型并进行检验。然后,使用基于Loess方法的季节性长期趋势序列分解法(Seasonal-Trend Decomposition Procedure Based on Loess, STL)过滤时间序列,将与发病显著相关的变量纳入NB模型,根据赤池信息量准则(Akaike information criterion, AIC)选择AIC最小的模型。最后,使用零膨胀负二项回归模型,分别引入布雷图指数(Breteau index, BI)和成蚊密度(Adult mosquito density index, ADI)两个指标,联合气象因素构建模型。用Vuong检验模型的优劣,用组内相关系数分析(Intraclass Correlation Coefficient, ICC)验证实际值和预测值的一致性。3.研究使用的软件包括SPSS 22.0软件、Stata 13.0 for Windows软件、R3.1.2软件、Eviews8.0软件。结果1. ARIMA模型分析结果2006年1月至2014年11月,广州共报告本地病例39697例,蚊媒密度在夏季和初秋呈现周期性变化,5月到9月布雷图指数高于5。月平均降雨量和气温变量在4-10月呈现季节性波动,月平均相对湿度和风速的年际变化较小。当月布雷图指数对发病有正向影响(t=4.643,P<0.001)；月平均最高温度(Tmax)与发病呈负相关(t=-3.460,P=-3.460)。实际发病数与拟合值的组内相关系数分析显示,ICC为0.905,95%CI:0.864-0.934,提示一致性较好。2.负二项回归模型分析结果当月的布雷图指数、月平均温度,滞后一个月的月平均最低温度和月平均温度与登革热发病呈正相关。当月的平均最低温度和登革热发病之间存在着18.25℃的阈值。当月的BI每增加1个单位,4个模型中的发病数分别增加35.8%(95%confidence interval (CI),13.9%-62.0%),34.2% (95%CI,11.0%-62.3%),28.0% (95%CI, 8.1%-51.7%)和30.1%(95%CI,10.4%-53.4%)。当月的平均温度、滞后一个月的平均最低温度和平均温度每升高1℃,分别引起发病数增加29.0%(95%CI, 13.9%-46.0%),51.8%(95%CI,30.9%-76.1%)和52.8%(95%CI,32.5%-76.3%)。当最低温度在18.25℃以下时,当月的平均最低温度每升高1℃,分别引起发病数增加64.9%(95%CI,34.8%-101.7%)。3.零膨胀负二项回归模型分析结果发病数的均数为371,标准差为2337,方差为5462904,方差远大于均数。过度离散检验O统计量为107191(P<0.001),提示月发病数存在过度离散,中零计数占53.27%(57/107)。当蚊媒密度指标仅选择成蚊密度(Adult mosquito density index, ADI)进入模型时,滞后1个月成蚊密度(lag ADI)对登革热月发病数有显著影响,成蚊密度每增加1个单位,发病增加28.3%,P=0.002,IRR=1.283(95%CI：1.097-1.502)。当月的风速对发病有显著影响,P=0.043, IRR=17.878 (95%CI:1.094-292.200)。当蚊媒密度指标仅选择布雷图指数时,季节、布雷图指数、风速和滞后1个月的布雷图指数对发病有正向影响,最低温度、滞后1个月的湿度和滞后1个月的风速对发病有负向影响。布雷图指数每增加1个单位,发病增加79.0%,IRR=1.790 (95%CI:1.382-2.318);滞后1个月的布雷图指数每增加1个单位,发病增加70.5%,IRR=1.705 (95%CI:1.332-2.183)。结论三种模型均能很好解释蚊媒密度和气象因素与登革热发病的关联。时间序列ARIMA模型分析发现布雷图指数和最高温度与发病分别存在正相关和负相关；负二项回归模型发现,当月的布雷图指数、月平均温度,滞后一个月的月平均最低温度和月平均温度与登革热发病呈正相关。最低温度阈值为18.25℃,小于阈值时,发病与当月平均最低温度呈正相关,这一发现有助于更好地理解最低温度对登革热发病的影响。零膨胀负二项回归模型表明成蚊密度和布雷图指数均可作为预测和评估登革热疫情的客观指标。蚊媒密度和气象因素对登革热放有重要影响,我们的发现有助于进一步建立登革热早期预警模型及有效防控登革热。第三章 广州地区2014年登革热防控措施评估分析2014年广州地区登革热流行期间疫情防控措施,评价蚊媒控制及疫情防控效果,为调整和制定登革热防控策略提供依据,促进提高疫情防控效率,节约社会资源。方法系统收集整理2014年广州登革热疫情数据、媒介监测数据、防控措施,采用描述流行病学方法,从流行过程中发病与蚊媒密度趋势、国庆前后4次全市统一灭蚊行动效果评估、登革热检测项目实验室复核比对、与其他国家和地区比较登革热流行情况这四个方面来评估2014年登革热防控效果。结果1.广州地区2014年登革热发病与蚊媒密度关系2014年5-9月份广州市布雷图指数高于2010-2013年同期水平,登革热发病数与蚊媒密度达标率呈反向变化趋势。蚊媒密度总体达标率从9月1日的33.33%上升到11月9日的70%,布雷图指数达标率从61.40%上升到95.17%,标准间指数达标率从36.11%上升到81.66%,成蚊密度达标率从50.00%上升到70.00%,蚊媒控制效果显著。布雷图指数值可作为登革热流行的预警指标之一。2.国庆前后全市统一灭蚊行动效果评估全市55个监测点的平均成蚊密度从9月28日灭蚊统一行动前的19.86只/人·小、时,下降到10月7日行动后的1.73只/人·小时；监测点的总体蚊媒密度合格率从行动前的43.64%(24/55)升高至行动后的78.18%(43/55)。7间公园的蚊媒密度在行动后也大幅下降。3.登革热相关检测项目实验室复核比对10月14-15日全市13间医疗机构共送检256份登革热病例血标本用于实验室复核。同种标本采用同种方法复核显示,登革热非结构蛋白1 (Non-structuralprotein 1, NS1)抗原(金标法)符合率为100%,NS1 (ELISA法)检测符合率为94.55%,假阳性率6.98%,假阴性率4.08%。登革热抗体检测符合率84.06%,假阳性率较高,达31.43%。核酸检测符合率最低,为78.72%,假阳性率为35.71%。不一致结果主要来自核酸检测和胶体金抗体检测。医院送检标本与59份健康人群血标本合计共314份,计算NS1抗原检测假阳性率9.70%,假阴性率为10.70%。NS1抗原检测和PCR/抗体检测的一致性系数为0.80,提示NS1抗原检测对于登革热的诊断价值较高。4.与周边国家比较登革热发病及防控情况广州登革热流行曲线与马来西亚、新加坡、菲律宾、老挝和巴西这些登革热地方性流行的国家相比有较大差异,不符合地方性流行的特征。对比广州市与同属于亚热带以及经纬度相近的台湾高雄市两地登革热流行情况和采取的控制措施,可以发现高雄从1月出现散发,5月开始逐月倍增,10月达高峰期,发病率达221.50/10万,是广州同期(138.45/10万)的1.60倍,11月发病率(198.15/10万)是广州市(8.15/10万)的24.3倍。广州疫情于12月20日终止,高雄12月份仍报告较多病例,整个流行期比广州长2个月,高峰期持续时间为广州(40天)的2倍。两地流行特征的差异提示与两地采取的防控措施有关,特别是与广州市采取的超常规预防策略和控制措施力度有密切关系。结论评估2014年登革热的防控措施效果,可以发现登革热发病数与蚊媒密度达标率呈反向变化趋势,全市性灭蚊行动对于控制成蚊密度起到了积极作用。住院隔离措施起到积极作用,广州登革热疫情迅速得到控制。NS1检测方法的假阴性率及假阳性率低,可用于登革热病原学检测,诊断价值高；NS1抗原检测灵敏度高于核酸检测和抗体检测,可用于病例早期排查。广州和高雄两地流行特征的差异提示与两地采取的防控措施有关,特别是与广州市采取的超常规预防策略和控制措施力度有密切关系。强大的社会因素干预对登革热防控起到了重要作用。