脑卒中为世界人口的第二大死因和中国居民死亡的首要原因,是日益沉重的全球负担。脑出血(Intracerebral hemorrhage,ICH)为常见的脑卒中病理类型。在西方国家,脑出血约占全部脑卒中类型的10-15%,而在中国,其比例可高达25%。脑出血有很高的致残率和病死率,然而临床治疗措施却十分有限,因此对与其临床结局相关的预测因子的评估和控制以及对临床结局的预测显得尤为重要。脑出血患者于疾病的不同时期均可合并糖代谢异常,如发病时血糖升高,发病后糖调节受损等,然而这些糖代谢异常相关因素对于临床结局的预测作用仍缺乏临床证据,无法指导脑出血急性期血糖干预。具体体现在:首先,入院时血糖升高与不同糖代谢状态下脑出血临床结局的关系未知。大多数来自单中心,小样本的研究得出了多样的甚至相反的结论,而来自多中心,大样本的研究证据很少,且研究人群仅限非昏迷患者或轻中度脑出血患者,其结论未直接在不同糖代谢状态下的患者中进行分别验证。此外,目前的ICH临床管理指南中并未提示ICH患者理想的血糖管理目标,需要相关的临床证据以指导治疗。入院血糖对不同糖代谢状态下脑出血患者不良结局的预测作用需要在大样本多中心的临床研究中进行评估,以探讨不同糖代谢状态下脑出血急性期患者理想的血糖控制范围。再者,发病后糖调节受损(impaired glucose regulation,IGR)与脑出血临床结局的关系未知。脑出血人群中IGR患病率可高达26.3%-32.8%,明确IGR与ICH不良结局的相关性对ICH人群IGR管理及临床结局改善有一定的指导意义。然而,目前关于IGR与卒中结局间关系的研究仍然缺乏且局限于缺血性卒中,尚无关于IGR与脑出血临床结局关系的有力的临床证据,需要在有代表性的临床研究中评估糖调节受损与脑出血临床结局的相关性。鉴于脑出血预后较差,需要对其死亡率做出准确预测以更好的指导后续治疗及医患沟通。但目前尚无统一的ICH死亡风险评分于临床中广泛应用。先前报道的模型或预测效能较差,或变量复杂不易获取从而无法及时预测,或缺乏足够的外部验证不易推广,寻找较为准确且应用性广泛的脑出血死亡率预测工具有重要意义。Eric E.Smith等利用Get With the Guidelines-Stroke Program(GWTG-Stroke Program)数据库构建并内部验证了可用于各卒中类型的预测在院死亡率的风险评估模型,其对脑出血的在院死亡率预测表现良好,而其在中国患者中的预测能力仍然未知。因此,本研究试图通过阐明入院血糖升高及糖调节受损与脑出血临床结局的相关性以期为脑出血急性期血糖干预提供临床证据,并通过在中国患者中对适用于各卒中类型的GWTG死亡风险预测模型进行外部验证以及扩展应用,为临床提供可靠易行的脑出血死亡率预测工具。第一部分入院血糖与不同糖代谢状态下脑出血患者的预后相关性目的:本研究的目的是在有代表性的大样本队列中明确入院血糖对于有糖尿病和无糖尿病的脑出血患者临床结局的预测价值。方法:1研究人群。本研究中的研究人群为自中国国家卒中登记研究-I(The China National Stroke Registry-I,CNSR-I)中选取的连续入组的脑出血住院患者。CNSR-I为一项覆盖全国27个省和4个自治区的多中心前瞻性队列研究,获得北京天坛医院伦理委员会批准。所有纳入该研究的研究对象或其指定家属均签署知情同意书。本研究的入组标准为:1)符合世界卫生组织(World Health Organization,WHO)关于脑出血的诊断标准;2)经头颅计算机断层扫描(computedtomography,CT)检查证实脑出血诊断。排除标准为:1)原发性脑室出血,外伤、肿瘤继发性脑出血,蛛网膜下腔出血,动静脉畸形及脑梗死出血转化;2)入院血糖信息不完整者;3)到院时间超过24小时者;4)失访者。2数据采集及变量定义。自数据库中提取人口学特征,既往史,出血严重程度相关数据,院内治疗手段及入院血糖值。参照之前的研究,将患者到院后测得的第一个血糖值定义为入院血糖。由急诊入院患者的入院血糖在急诊室完成,门诊入院患者的入院血糖值来自入院后紧急完善的实验室检查。均于到院后3小时内完成。将既往有明确糖尿病病史或降糖治疗者划分为糖尿病患者。3结局定义。本研究的临床结局为脑出血后3个月死亡及预后不良,通过改良的Rankin评分(m RS评分)进行判定。m RS评分=6分定义为死亡,m RS评分=3-6分定义为预后不良。m RS评分由经过培训的调查员于发病3个月时对入组患者进行中心化电话随访获得。4数据分析。统计分析采用SAS软件,版本号为9.4(SAS Institute Inc,Cary,NC,USA)。符合正态分布的计量资料采用平均数和标准差表示,两组间比较采用独立样本t检验;非正态分布的计量资料采用中位数和四分位数间距表示,两组间比较采用秩和检验;计数资料以百分数表示,组间比较采用卡方检验;ABG分别作为连续变量和分类变量进行分析,其与结局的相关性通过单因素和多因素logistic回归进行评价,计算比值比(Odds Ratio,OR)及95%可信区间(confidence interval,CI)。前述分析在整个人群中进行后于糖尿病及非糖尿病两类人群中进行分别验证。所有分析均为双侧检验,P<0.05代表差异有显著性。结果:本研究共纳入2951例脑出血患者,其中267(9.0%)例为糖尿病患者。在纳入的全部人群中,呈现了随ABG升高,出现不良结局风险增大的趋势(adjusted OR 1.09;95%CI,1.04-1.15;P<0.001)。对ABG进行四分组后,ABG值最高组(≥7.53 mmol/L)不良结局风险最大(adjusted OR1.54;95%CI,1.17-2.03;P=0.002,趋势P=0.004)。相似的关系在非糖尿病的脑出血人群中呈现,而未出现在有糖尿病的脑出血人群中。在同等血糖水平下,非糖尿病患者脑出血后不良结局风险高于糖尿病患者。第二部分糖调节受损与脑出血预后的关系目的:本研究旨在探究糖调节受损与脑出血后1年临床结局的关联性。方法:1研究人群。本研究中的研究人群为自ACROSS-China中选取的连续入组的脑出血住院患者。ACROSS-China为一项覆盖全国35家二级和三级医院的多中心的前瞻性队列研究,通过于2008年8月至2009年10月连续入组首次发病且发病14天内的缺血性卒中、ICH和蛛网膜下腔出血患者,对所有入组的非糖尿病患者于发病14±3天时或出院前进行标准化口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)并对其进行为期1年的随访,以探究中国卒中住院患者糖代谢异常患病率及其预后。ACROSS-China获得北京天坛医院伦理委员会批准。所有纳入该研究的研究对象或其指定家属均签署知情同意书。本研究的入组标准:1)年龄≥18岁;2)符合WHO的关于脑出血的诊断标准并经头颅CT或MRI检查证实;3)首发卒中;4)发病到入院时间≤14天。排除标准:1)既往明确糖尿病病史者;2)未行OGTT者;3)基于OGTT结果新增诊断的糖尿病患者(newly diagnosed DM,NDM);4)失访者。2数据收集和变量定义。自数据库中收集研究人群的人口学特征、临床信息、卒中严重程度、血压、血肿位置、入院化验检查、院内治疗信息及OGTT结果等数据,卒中严重程度通过美国国立卫生院卒中评分量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)及格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale,GCS)评分进行评价。基于OGTT结果,按照WHO标准对NGR,IGR和NDM进行诊断分组。NGT组:空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)<6.1 mmol/L且负荷后2小时血糖(2-h plasma glucose,2-h PG)<7.8 mmol/L。IFG 组:FPG≥ 6.1 mmol/L 且<7.0mmol/L。IGT 组:2h PG ≥7.8 mmol/L 且<11.1 mmol/L。IGR 组:IFG 和/或 IGT。既往明确糖尿病病史的患者被划分为发病前合并糖尿病者。3研究结局。研究结局为1年全因死亡、残障和预后不良,主要通过改良的Rankin评分(m RS评分)进行判定。来自受试者医院或当地民政部门的死亡登记也被用来确定病例死亡率。m RS评分=6分定义为死亡,m RS评分=2-5分定义为残障,m RS评分=2-6分定义为预后不良。m RS评分由经过培训的调查员于发病1年时对入组患者进行中心化电话随访获得。4数据统计。符合正态分布的连续变量采用平均数和标准差表示,两组间比较采用独立样本t检验;非正态分布的连续变量采用中位数和四分位数间距表示,两组间比较采用秩和检验;分类变量以百分数表示,组间比较采用卡方检验。运用Cox比例风险模型做单因素和多因素分析评估IGR与1年死亡的相关性,用logistic回归模型做单因素和多因素分析评估IGR与残障和预后不良的相关性。计算风险比(Hazard Ratio,HR)和OR及95%CI。年龄、性别及所有在单因素分析中有意义的变量均被纳入多因素分析。所有分析均为双侧检验,P<0.05代表差异有显著性。统计分析采用SAS软件,版本号为9.4(SAS Institute Inc,Cary,NC,USA)。结果:本研究共纳入了288例非糖尿病的脑出血患者,其中150例为IGR。IGR与脑出血后1年的残障(adjusted OR 2.18,95%CI,1.19-3.99;P=0.01)及预后不良(adjusted OR 2.17;95%CI,1.24-3.80;P=0.007)独立相关。IGR与脑出血后1年的死亡未见明显相关性(adjusted HR 1.49,95%CI,0.60-3.67;P=0.39)。第三部分适用于各卒中类型的GWTG死亡风险预测模型在中国患者中的外部验证及扩展应用目的:本研究目的是在中国患者中对预测各卒中类型住院期间死亡率的GWTG风险预测模型进行外部验证并探究其对3个月死亡率的预测能力。方法:1研究人群。本研究以来自中国国家卒中登记研究-II(The China National Stroke Registry-II,CNSR-II)数据库的队列进行模型验证。CNSR-II是一项覆盖全国27个省4个直辖市的多中心前瞻性队列研究。自2012年6月至2013年1月,共有来自全国219家二级和三级医院的急性脑卒中住院患者被连续入组该项研究。CNSR-II获得北京天坛医院伦理委员会批准。所有纳入该研究的研究对象或其指定家属均签署知情同意书。本研究纳入标准:1)年龄≥18岁;2)临床诊断为脑卒中的住院患者,包括缺血性卒中、原发性脑出血和蛛网膜下腔出血。脑卒中诊断和类型分类均符合WHO标准并经头颅CT或MRI检查证实;3)发病时间≤7天。排除标准:1)模型涉及变量数据缺失者2)失访者。2变量定义及数据收集。GWTG死亡风险预测模型涉及的变量包括:年龄,性别,卒中严重程度,转运模式,既往史,到院时间及卒中类型。以上变量均依照原模型定义从CNSR-II数据库中提取。3研究结局。研究结局为在院死亡和3个月内死亡。在院死亡由所在医院的死亡证明或当地民政部门死亡登记进行确认。3个月内死亡由经过培训的调查员于发病3个月时对患者进行中心化电话随访获得,死亡信息的提供必须是患者的配偶、已成年的子女或者父母,或其法定代理人。4数据分析。基线特征中的计量资料采用平均数和标准差或者中位数和四分位数间距表示,两组间比较采用独立样本t检验或秩和检验。计数资料以百分数表示,组间比较采用卡方检验。死亡率的计算及风险评分分层按照原始模型计算方法进行。模型预测效能通过计算区分度和校准度进评价,区分度由ROC分析计算C值(c-statistic)及95%CI进行评估,同时绘制ROC曲线。C值等同于ROC曲线下面积。C值为1.0表明模型预测能力为100%,C值>0.8表明模型预测能力良好,C值为0.5表明模型无预测意义。考虑到Hosmer-Lemeshow检验可能在大样本中对小的偏差过于敏感,本研究中模型校准度未采用Hosmer-Lemeshow检验进行评价,而采用Pearson相关系数比较观测及预测死亡率的拟合程度并绘制相应曲线,相关系数绝对值越接近1提示拟合优度越好。模型的区分度及校准度均在整个人群及单一卒中类型的亚组中进行检测。所有分析均为双侧检验,P<0.05代表差异有显著性。统计分析采用SAS软件,版本号为9.4(SAS Institute Inc,Cary,NC,USA)。结果:共纳入了CNSR-II数据库中21684例行在院死亡率预测所需变量信息完整者及20384例行3个月死亡率预测所需变量信息完整者。在院死亡率及3个月死亡率分别为1.4%和5.6%。对在院死亡率的预测,原始模型在CNSR-II数据库中验证的C统计量为0.86(95%CI,0.84-0.88),Pearson相关系数为0.996,P<0.001。对3个月死亡率的预测,原始模型在CNSR-II数据库中验证的C统计量为0.83(95%CI,0.81-0.84),Pearson相关系数为0.998,P<0.001。在单独的ICH人群中进行在院死亡率预测:C值为0.80,Pearson相关系数为0.987,P<0.001。在单独的ICH人群中进行3个月死亡率预测值为0.83,Pearson相关系数为0.995,P<0.001。原始模型在其他各个单独的卒中类型中对在院死亡率及3个月死亡率预测能力依然良好。结论:1.本研究在大样本多中心的队列研究中明确了入院血糖升高对脑出血临床结局的预测作用并表明其预测效能可依不同的糖代谢状态而改变。在相似的血糖水平下,其预测价值在非糖尿病人群中意义更大。2.本研究首次于单独的脑出血人群中报道了糖调节受损与脑出血不良结局的相关性,表明糖调节受损与中国脑出血患者1年预后不良独立相关,其影响更多的体现在致残而非致死。3.本研究对适用于各卒中类型的GWTG死亡风险预测模型所进行的外部验证表明该模型是一个可以可靠地预测中国脑出血患者在院死亡率及3个月死亡率的临床工具且可应用于各类型急性脑卒中。