【摘 要】
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肝脏脂肪变性即非酒精性脂肪肝(NAFLD)已经成为一种全球性且发病率高的健康问题,全世界约有四分之一的人口受到NAFLD的影响。NAFLD的病理范围很广,从肝脏脂肪变性到脂肪性肝炎(NASH)再到不同程度的肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。此外,NAFLD还与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和血脂异常等疾病的发生发展密切相关,其被认为是代谢综合征的肝脏表现。尽管过去针对NAFLD开展了大量研究,但
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肝脏脂肪变性即非酒精性脂肪肝(NAFLD)已经成为一种全球性且发病率高的健康问题,全世界约有四分之一的人口受到NAFLD的影响。NAFLD的病理范围很广,从肝脏脂肪变性到脂肪性肝炎(NASH)再到不同程度的肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。此外,NAFLD还与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和血脂异常等疾病的发生发展密切相关,其被认为是代谢综合征的肝脏表现。尽管过去针对NAFLD开展了大量研究,但NAFLD仍然是一种未被充分认识的疾病。目前NAFLD尚无特异性的治疗药物,饮食和运动干预仍然是治疗的首要选择。内质网(ER)是细胞内负责蛋白质的合成、折叠、修饰和转运的重要细胞器。并且,ER在钙稳态和调节类固醇、脂类和碳水化合物的生物合成等生理代谢方面也起着至关重要的作用。环境、生理和病理损伤都会干扰ER的稳态,导致ER中未折叠/错误折叠蛋白的积累,这种情况被称为内质网应激(ER stress)。当ER stress发生时,细胞内会启动一种保守的细胞信号通路,称为未折叠蛋白反应(UPR),以恢复ER的正常生理功能,保证细胞存活。肝细胞甘油三酯过度堆积产生的脂毒性和氧化应激会造成ER功能紊乱、UPR信号激活,而UPR的过度激活会加重肝脏脂肪变性、增加促炎因子表达、诱导细胞凋亡,从而使脂肪肝进一步发展成肝炎甚至肝硬化。因此,针对ER stress调控脂质代谢是NAFLD的一个极具潜力的治疗靶点。FOXA3是肝细胞核转录因子,已有研究表明其在葡萄糖稳态、脂肪分化、内脏脂肪扩张和肝细胞再生中具有重要的作用,但FOXA3在肝脏脂代谢中的作用仍不清楚。本课题首次发现FOXA3的转录表达被ER stress激活,进而促进肝脏脂质合成,引起肝脏脂肪变性。体外研究表明,在使用衣霉素(TM)诱导肝细胞发生ER stress的过程中,FOXA3的表达存在一定的时间和剂量依赖方式升高,而这种表达的变化又能被ER stress抑制剂TUDCA抑制。双荧光素酶报告实验、siRNA敲减和ChIP等实验表明:UPR通路的关键转录因子XBP1s能够特异性激活FOXA3的转录。最重要的是,在小鼠中过表达及敲除实验表明FOXA3具有加重或改善由TM引起急性ER stress导致的肝脏脂质变性。并且,FOXA3的敲除能够改善由高脂饮食(HFD)引起的脂肪肝及胆碱-蛋氨酸缺乏饮食(MCD)引起的脂肪肝炎。最后,对FOXA3敲除小鼠进行肝脏特异性过表达FOXA3的补救实验发现,FOXA3表达水平的恢复能够完全消除由其缺失而改善TM引起的肝脏脂肪变性。综上所述,本研究发现肝脏FOXA3在ER stress发生时受到XBP1s的调控,FOXA3进一步通过调控脂质合成促进肝脏脂质变性。本研究首次揭示了FOXA3作为肝脏ER stress与肝脏脂肪变性中的承接者在NAFLD的发生和发展中发挥着重要作用,同时也为靶向FOXA3抵抗和治疗NAFLD提供理论依据。
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