自从1965年Rosenberg教授发现顺铂具有抗肿瘤活性以来,以顺铂为代表的铂类药物在对于癌症的临床治疗起到了极其重要的作用,直到现在依然是多种癌症化疗的首选药物。但是该类药物存在毒副作用较大、容易产生耐药性等一些不可忽视的问题。构建具有新结构和新作用靶点的铂类配合物,可躲避细胞核的修复机制,进而达到克服耐药性的目的。研究发现线粒体在调控肿瘤的发生发展和在诱导肿瘤细胞凋亡过程中有重要作用,而通过线粒体靶向性治疗,对克服传统药物的耐药性具有较明显的效果。同时结构新颖的PtⅣ抗肿瘤配合物具有水溶性好、毒性低、易于功能化修饰等特点,非常适合连接线粒体靶向基团。基于上述原因,本文设计并合成了一个具有线粒体靶向功能的PtⅣ前药Pt-TPP,该分子平面为顺铂结构,轴向修饰了具有线粒体靶向能力的4-羧丁基三苯基溴化鏻。化合物运用核磁1H、13C、31P、195Pt谱,质谱和HPLC等手段对其的结构和纯度进行了确定。在此基础上对Pt-TPP的体外化学性质进行了初步的研究。尽管电化学实验表明其具有较为合适的氧化还原电位,但在其他实验中,Pt-TPP表现出一些不同寻常的性质。例如,质谱跟踪实验发现Pt-TPP的还原速度缓慢。核磁跟踪与圆二色谱实验进一步证明,该配合物即使在10倍还原剂存在下,其与DNA的结合能力依然不强。这些独特的性质将有助于减少配合物在进入线粒体前发生还原,并减弱其与细胞核DNA的作用。通过一系列的细胞实验证明,配合物Pt-TPP具有较强的线粒体靶向能力。同时能够对线粒体的形貌、膜电位以及有氧呼吸功能都产生了非常明显的破坏,并通过导致线粒体中细胞色素c的释放,诱导细胞发生凋亡。由于Pt-TPP作为前药需要先还原才能发挥药效,导致其对肿瘤细胞展现出相对温和的毒活性质。与顺铂相比,Pt-TPP对正常细胞的毒性明显降低。这一结果表明该化合物的毒副作用可能较弱。Pt-TPP在细胞周期实验中,展现出明显不同于顺铂的细胞周期阻滞特点,说明该化合物不同于传统铂类药物以细胞核DNA为作用靶点,而可能主要通过对线粒体功能的破坏来导致细胞发生凋亡。以上实验表明,配合物Pt-TPP实现了以线粒体为靶点杀死肿瘤细胞的设计目标,同时表现出了克服传统铂类药物耐药性的潜力,但具体性质有待进一步实验的验证。最后,希望本研究能为克服耐药性的新结构新靶点铂类配合物的设计提供一定的参考和借鉴。