论文部分内容阅读
结节硬化症(Tuberous Sclerosis Complex,TSC)是以多器官组织缺陷和错构瘤为特征的系统性肿瘤综合症。由于至今尚无有效的治疗方法,此病最终可导致病人严重痴呆、肾功能衰竭、呼吸衰竭以至死亡。结节硬化症是由于抑癌基因TSC1或TSC2突变引起的常染色体显性遗传病,根据TSC基因定位的不同,可将结节性硬化症分为TSC1型与TSC2型。但临床上大部分是TSC2突变型。TSC1/TSC2蛋白复合物的功能丧失激活了蛋白激酶mTOR(mammalian target of rapamycin),从而导致细胞生长和增殖的失控。雷帕霉素(rapamycin)是一种mTOR蛋白抑制剂,是目前临床上比较有潜力的治疗结节性硬化症的药物。但最近的研究表明通过抑制mTOR治疗结节硬化症的临床疗效不明显,并且有耐药病例的出现。我们推测抑制mTOR除解除了对RTK/PI3K/AKT信号级联的反馈抑制作用以外,也消除了最新发现的mTOR对ERK/MAPK信号通路的负反馈调节,这些作用都降低了mTOR抑制剂的疗效。即抑制mTOR的同时会相应地解除mTOR对ERK/MAPK信号通路的负反馈抑制作用,从而活化ERK/MAPK信号通路。因此我们提出联合抑制mTOR和ERK/MAPK通路用药会弥补mTOR抑制剂单独用药的不足,从而增强结节硬化症病人的临床疗效。我们使用广泛应用的TSC基因敲除的小鼠细胞模型(Tsc-/-小鼠胚胎成纤维细胞)来验证我们的假设。实验中,我们发现mTOR的抑制剂rapamycin可以负反馈激活ERK/MAPK通路,这同之前的报道相一致;ERK/MAPK通路中MEK1/2的抑制剂PD98059可削弱因rapamycin导致的ERK/MAPK通路活化作用;rapamycin及PD98059在此细胞模型中是以相加而非协同的方式相互作用;联合应用rapamycin和PD98059可更有效地抑制Tsc2基因敲除成纤维细胞的增殖。因此我们提出,联合抑制mTOR和ERK/MAPK信号通路将会比单一抑制用药更好的治疗结节硬化症。这一方法很可能会成为治疗结节硬化症的新策略。