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细胞是生物体的基本结构和功能单位,钙离子(Ca2+)则是细胞内广泛存在的最重要的胞内信使之一,几乎所有的生命活动(如细胞的分裂、细胞运动、物质转运等)均与胞内Ca2+信号有关。而且细胞质中Ca2+振荡是代表细胞水平上周期行为的最普遍的例子,具有重要的的生理学意义。近年来,用非平衡统计物理研究细胞钙离子信号已成为目前国际生物物理学研究领域内的前沿课题之一。本文正是利用非线性随机动力学的理论和方法研究了耦合细胞中Ca2+振荡的机制和同步行为。
为了解释肝细胞中的Ca2+振荡的实验现象,人们提出了一些关于耦合肝细胞中Ca2+动力学的理论模型。虽然这些模型能较好地解释一些实验现象,但也有其局限性。如忽略了三磷酸肌醇(inositol1,4,5-trisphosphate,简称IP3,一种重要的第二信使,能结合并激活内质网上的Ca2+通道)的效应;忽略了噪声强度对同步的影响;较少考虑多细胞耦合的组织等。因此,在已有的关于耦合肝细胞中Ca2+振荡的研究基础上,按照从确定论层次到随机层次、从单细胞到多细胞的研究思路,本文较深入地研究了耦合强度、IP3水平、噪声等因素对耦合肝细胞中的Ca2+振荡的同步性的影响。
首先,在确定论层次上,本文研究了一对耦合细胞中Ca2+振荡的同步性与耦合强度和IP3水平的关系。理论模拟结果验证了实验结论—足够大和持续的IP3水平对于耦合细胞中IP3诱导的Ca2+振荡达到同步是必要条件;发现胞内Ca2+和IP3分别作为间隙耦合因子对于耦合细胞中Ca2+振荡达到同步都是十分有效的;耦合肝细胞中Ca2+振荡的相锁定比率与耦合强度和IP3水平的关系表现出的“魔鬼阶梯”的构像说明系统中不仅存在1:1的相锁定,还存在多样的谐波锁定;给出了以耦合强度和IP3水平为二维参数平面上的同步性的相图;通过计算不同细胞中Ca2+浓度的交叉关联时间发现存在最佳的耦合强度和IP3刺激水平,此时系统获得最佳的同步性。
其次,在随机层次上,利用朗之万方法描绘Ca2+通道的随机门控动力学,分别研究了噪声对两和三个耦合细胞中Ca2+随机振荡的同步性的影响。研究结果发现:随着耦合强度的变化,每个细胞中的Ca2+振荡信号的峰间间隔直方图ISIH、相差△φ、相对相差φ及其分布等物理量均存在从非同步到同步的相变过程;在耦合强度和Ca2+通道数目(反应噪声强度的参量)的参数空间中,发现存在相干共振的区域。
最后,首次利用平均场耦合方法,研究了大量的细胞耦合着的生物学组织中Ca2+振荡的同步性。分别计算了量度系统有序度的序参量O、刻画系统相同步程度的有序度S、量度脉冲事件的相干性的变分系数的倒数R等物理量,发现存在最佳的耦合强度和IP3刺激水平,使得多细胞系统具有最佳的同步性;而且证实,这些结果并不依赖于细胞数目;胞内噪声越大,系统就越无序,并不存在最佳的胞内噪声,但是从平均场引入的胞外噪声却有着不同的效应。