目的： (1)建立低氧(O2)高二氧化碳(CO2)肺动脉高压小鼠模型。 (2)观察低O2高CO2对小鼠空间工作记忆及参考记忆的影响； (3)观察低O2高CO2对小鼠海马、皮层区磷酸化环磷酸腺苷反应单元结合蛋白(p-CREB)和N-甲基-D-门冬氨酸受体(NR2b)基因表达的影响。 (4)探讨慢性低O2高CO2诱导小鼠空间学习记忆变化的可能机制。 方法：将44只SPF级雄性C57BL/6小鼠，体重23-27g，随机分为5组：对照组(NC组，n=8)，对照加迷宫组(NCM组，n=10)，低O2高CO22周组(2HH组，n=8)，低O2高CO24周组(4HH组，n=8)，低O2高CO24周加迷宫组(4HHM，n=10)。用八臂迷宫训练NCM组和4HHM组小鼠达标后，将2HH组、4HH组及4HHM组小鼠置于常压低O2高CO2舱内，通过氮气(N2)调节舱内O2浓度维持在9％-11％，输入CO2使其舱内浓度为5％-6％，每天8h，每周6d。NC组、NCM组小鼠除吸入空气外，其它条件同实验组。饲养到各相应时间点后，取NC组、2HH组及4HH组小鼠，用戊巴比妥钠(70-90mg/kg)腹腔注射麻醉后，采用颈静脉插管右心导管法检测右心室收缩压(RVSP)，分别称取右心室(RV)和左心室加室间隔(LV+S)的重量，以RV/(LV+S)重量比作为评价右心室肥大指标。取肺组织石蜡包埋后切片，行HE染色及醛复红弹力纤维染色，光镜下观察肺小动脉管壁形态学变。其余2组小鼠行八臂迷宫评价实验后，处死小鼠并分离海马和皮层。免疫组化法检测小鼠海马及皮层区p-CREB蛋白的表达水平；RT-PCR法测定上述区域NMDAR2bmRNA表达水平。 结果： (1)右心导管法检测结果显示：2HH组(34.25mmHg±4.92mmHg)、4HH组(53.00mmHg±4.06mmHg)小鼠RVSP水平均明显高于NC组(22.80mmHg±1.92mmHg)，两组分别与NC组比较均有显著性差异(P均＜0.05)；2HH组(0.31±0.03)、4HH组(0.30±0.03)小鼠RV/(LV+S)均明显高于NC组(0.24±0.03)，两组分别与NC组比较均有显著性差异(P均＜0.05)；弹力纤维染色及Image-Pro5.0图像分析结果显示：2HH组(31.99％±3.23％，55.07％±4.79％)、4HH组(37.41％±4.61％，63.24％±3.04％)小鼠WT％、WA％均明显高于NC组(26.14％±3.17％，48.21％±4.54％)；两组分别与NC组比较均有显著性差异(P均＜0.01)；且实验组RVSP、RV/(LV+S)均随时间的延长而逐渐升高，肺小动脉管壁增厚更加明显。 (2)八臂迷宫实验结果显示，4HHM组小鼠比NCM组小鼠总错误次数(7.20±4.39vs3.00±1.80)、工作记忆错误次数(2.60±2.12vs0.44±0.51)、空间参考记忆错误次数(4.60±2.50vs2.56±1.42)均明显增加(p＜0.05)，且两组小鼠的工作记忆错误次数存在非常显著的差异(p＜0.01)。 (3)免疫组化法检测显示，p-CREB蛋白分布于海马和皮层区，主要表达于锥体细胞与颗粒细胞。与NCM组比较，4HHM组小鼠p-CREB蛋白在皮层区(0.1638±0.0279vs0.1234±0.0369)及海马锥体细胞层CA1区(0.1953±0.0270vs0.1237±0.0211)和CA3区(0.1975±0.0418vs0.1363±0.0373)的表达水平均明显降低(p＜0.05)。 (4)RT-PCR检测NR2bmRNA显示，4HHM组小鼠在海马及皮层表达水平[分别为(0.5371±0.0793)，(0.5877±0.0655)]均比NCM组[分别为(0.6525±0.0672)，(0.6797±0.1075)1明显降低(p＜0.05)。 结论： (1)慢性低O2高CO2可促使小鼠RVSP、RV/(LV+S)增高，诱导肺小动脉管壁增厚，提示COPD肺动脉高压小鼠模型的建成。 (2)慢性低O2高CO2肺动脉高压小鼠可产生工作记忆及参考记忆障碍。 (3)慢性低O2高CO2肺动脉高压小鼠海马CA1、CA3区及前额叶皮层p-CREB蛋白和NR2b基因的表达水平明显减少。 (4)慢性低O2高CO2肺动脉高压小鼠工作记忆和参考记忆能力的损害可能与小鼠海马及前额叶皮层p-CREB蛋白和NR2b基因表达减少有关。