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研究目的α干扰素(IFN-a)作为一个多用途细胞因子,不仅用于慢性肝炎的治疗,还可直接抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管生成,我所的体内试验及临床随机对照研究中明确证实研究α干扰素具备抑制肝癌生长、延缓术后复发、抑制肿瘤血管生成,本研究拟通过我所特有高转移动物模型LCI-D20研究α干扰素对高转移潜能人肝癌裸鼠模型中血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)mRNA表达的影响,进一步了解其抗肿瘤血管生成作用的机制。材料和方法应用绿色荧光蛋白转染的人高转移肝癌细胞株HCC-LM3建立高转移潜能人肝癌裸鼠模型LCI-D20(n=48),种植后第二天开始分别使用α干扰素1.5×104u/kg·d(治疗组,n=24)或生理盐水(对照组,n=24)皮下注射,分别于2w、3w、4w、5w后处死治疗组及对照组裸鼠各6只,比较肝脏肿瘤的大小和肝内转移情况,免疫组织化学检测肿瘤微血管密度,血管生成PCR芯片筛选基因,实时荧光定量PCR验证。结果治疗组、对照组的肝内肿瘤大小分别为0.11±0.03 cm3、0.99±0.37cm3(P<0.05)；肝内转移率分别为33.3% (4/12)、83.3%(10/12) (P<0.05)；肝内转移数目分别为0.67±0.31个vs 1.91±0.43个(P<0.05)；肿瘤内微血管密度(MVD)分别为3.19±0.52、4.85±0.72(P<0.05)；通过血管生成PCR芯片检测,我们发现α干扰素治疗4w后可显著抑制肿瘤VEGF及HGF的表达,RT-PCR结果提示治疗组与对照组肿瘤VEGFmRNA表达(-ΔCT)分别为-8.16±0.54、-6.95±0.86(P<0.05);HGFmRNA表达分别为-11.62±0.63、-10.56±0.48(P<0.05)。结论IFN-α对HGF及VEGF表达的抑制可能是其抗肿瘤血管生成作用、抑制肿瘤生长转移作用的机制之一。α干扰素治疗组中的良性趋势可能部分始动于IFN-a对HGF的抑制,进而减少其下游的VEGF的表达,达到抑制血管生成、抑制肿瘤生长、降低转移概率的目的研究目的：肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)是一种常见的恶性实体瘤,在全球范围内,其年新发病例数约为60万例,且肝癌致死病例为所有肿瘤相关性死亡病例第三位。随着抗肿瘤血管治疗研究的发展,VEGF靶向治疗逐渐成为肝癌治疗中的重要手段,但其临床效用常常伴随着不可避免的获得性耐药性。近年来,越来越多的学者开始关注DLL4/Notch信号通路与VEGF通路的交互作用,其后的大量研究结果提示DLL4靶向治疗可能给抗肿瘤血管生成治疗带来新策略。本研究分析DLL4在HCC及癌旁正常肝组织中的表达及其与VEGF-A、CD31的关系,并探讨DLL4在肝癌术后患者中的预后价值。材料和方法收集1999年1月—2008年3月期间在中山医院肝肿瘤外科行根治性切除术的HCC患者的肿瘤和癌周肝组织的标本105例制作组织芯片。患者病理确诊为HCC,术前未接受任何治疗手段。应用免疫组织化学方法(immunohistochemistry)检测组织芯片中的DLL4和CD31的表达。比较癌旁DLL4表达与癌巢DLL4表达的差异,分析DLL4与患者年龄、性别、肿瘤直径、包膜、微血管癌栓、肿瘤细胞分化程度等临床病理特征以及患者总体生存时间(Overall Survival, OS)和患者复发时间(Time to Recurrence, TTR)的关系。同时分析芯片中DLL4与血管内皮细胞生长因子-A (Vascular Endothelial Growth Factor-A, VEGF-A)和CD31的相关性。。结果DLL4阳性染色主要位于肝癌细胞及癌旁正常肝细胞的包膜和胞质,同样程度的染色也可见于癌旁及肿瘤内血管内皮细胞绝大部分的间质细胞为阴性染色,癌旁DLL4表达与癌巢相比,两者并无显著差异。癌巢内DLL4低表达与患者低龄化(P=0.049)、肿瘤低分化相关(PP=0.028),而癌旁肝组织内DLL4低表达则与大肿瘤体积(P=0.037)、肿瘤低分化(P=0.004)相关。通过单因素分析发现,低癌旁DLL4表达患者的总生存时间(OS)和无瘤生存时间(DFS)分别为25.3及23.2个月,高癌旁DLL4表达患者总生存时间和无瘤生存时间分别为107.0及87.7个月,两者相比有统计学差异(P=0.002,P=0.017)；低癌巢内DLL4表达患者总生存时间为45.2个月,高癌巢内DLL4表达患者为107.0个月,两者相比有统计学差异(P=0.031),但癌巢内DLL4表达与无瘤生存时间无明显相关性。多因素分析提示癌旁DLL4表达为OS(HR=2.042；95% CI,1.130 to 3.688；P=0.018)及DFS (HR=1.979；95% CI,1.071 to 3.733；P=0.030)的独立危险因素。癌巢DLL4为OS(HR=2.029；95% CI,1.107 to 3.717；P=0.022)而非DFS的独立危险因素。在癌旁肝组织及癌巢血管内皮细胞中皆可发现CD31阳性表达,其表达强度与相应组织中DLL4表达程度一致。在癌旁肝组织中,CD31表达与DLL4表达呈负相关(r=-0.229,P=0.019),但在肿瘤组织中,其相关性并不显著(r=-0.131,P=0.073)。在癌旁(r=0.248,P=0.011)及癌巢中(r=0.154,P=0.012),VEGF-A的表达均与DLL4表达呈正相关。结论癌旁及癌巢DLL4低表达是HCC患者术后生存和肿瘤复发的独立危险因素。DLL4有望应用于临床成为预测肝癌患者预后的独立指标。DLL4可作为HCC术后辅助治疗的潜在靶点并且需要进一步机制的研究。