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背景:心房颤动（Atrial Fibrillation,AF）是临床上最常见的心律失常之一,具有较高致残率、致死率,因可发生脑卒中、血栓栓塞等严重临床事件,引起人们的高度重视。目前房颤主要治疗手段之一为华法林抗凝治疗。华法林虽因抗凝疗效确切广泛应用于临床,但其治疗窗窄,易受遗传与环境因素（饮食、药物、疾病等）影响,在使用过程中需频繁监测国际标准化比值（International Normalized Ratio,INR）。临床应用过程中,药物间相互作用产生不良反应、增效、减效等相关情况屡见不鲜。随着中医药在临床应用的增加,中西药联用已越来越普遍,但关于中西药相互作用的研究却非常缺乏。如何分析中西药相互作用对疗效的影响,探索基于临床实践的中西药相互作用分析方法成为国内外研究的热点和难点。针对这一问题,我们基于临床实际数据,采用病例对照研究设计,运用逻辑回归、多因子降维（Multifactor dimensionality reduction,MDR）相结合的统计方法进行分析,以期发现可能与华法林产生相互作用影响INR水平的中西药物,为临床用药安全性提供一定参考,亦是对中西药相互作用研究方法的有益探索。研究一:基于华法林抗凝房颤患者真实世界诊疗数据的中西药相互作用研究目的:利用真实世界临床数据分析影响心房颤动患者INR水平的中西药相互作用。方法:通过中国中医科学院西苑医院共享平台凯恩泰系统回顾性观察了2009年04月至2018年08月于我院住院及门诊中西药联用的华法林抗凝房颤患者的就诊资料848次,将诊次按照抗凝强度INR水平分INR<2.0、2.0≤INR≤3.0、INR>3.0三组,样本量分别为554例次,214例次,80例次;分为2个病例对照研究,均以2.0≤INR≤3.0组（n=214）为对照组进行分析。通过二元logistic回归相乘及相加模型、多因子降维分析可能引起INR强度升高、降低的中西药物组合。结果:1 INR<2.0与2.0≤INR≤3.0组;2.0≤INR≤3.0与INR>3.0组的年龄、生活史、华法林抗凝稳定性影响因素等基线资料均无明显差异,具有可比性（P>0.05）,但组间性别、心脏瓣膜病病史存在显著差异（P<0.05）。2可能引起INR水平变化的中西药相互作用分析2.1可能引起INR水平降低的中西药相互作用:（1）基于logistic回归相乘模型分析发现,茯苓*椒目、茯苓*海螵峭、茯苓*党参等17种一阶相互作用,茯苓*党参*紫苏、川芎*桂枝*党参、茯苓*川芎*党参等13种二阶相互作用有统计学意义,P<0.05且OR（95%CI）<1,为相乘相互作用（拮抗效应）,提示上述药物组合与华法林之间存在相互作用,可能引起INR水平降低。上述46种药物间相加相互作用相对超额危险度（RERI）、相互作用归因比（AP）及其95%CI均小于0且协同作用指数（SI）及其95%CI均小于1,表明变量间未有相加相互作用;（2）基于MDR发现3因子模型（茯苓、桂枝、大枣）是最佳模型,具有更高的交叉验证一致性（7/10）和检验平衡准确度（0.59）,P<0.0001,差异有统计学意义,提示茯苓、桂枝、大枣组合与华法林之间存在相互作用且OR=2.03,95%CI（1.46,2.82）,表明药物间为正相互作用即协同作用,提示合用上述3种药物引起INR水平降低的风险是不加用这3种药物的2.03倍。2.2可能引起INR水平升高的中西药相互作用:（1）基于logistic回归相乘模型分析发现,桃仁*甘草、川芎*甘草、艾司唑仑片*酸枣仁,上述3种一阶相互作用有统计学意义（P<0.05）,且OR（95%CI）>1,为相乘相互作用（协同效应）,提示上述药物组合与华法林之间存在相互作用且可能引起INR水平升高。上述8种药物间相加相互作用指标RERI和AP及其95%CI均小于0且SI值及其95%CI均小于1,表明变量间未有相加相互作用;（2）基于MDR发现3因子模型（甘草、川芎、桃仁）是最佳模型,具有更高的交叉验证一致性（9/10）和检验平衡准确度（0.60）,P=0.0015,差异有统计学意义,提示甘草、川芎、桃仁组合与华法林之间存在相互作用且OR=2.31,95%CI（1.37,3.90）,表明药物之间为正相互作用,提示合用上述3味药物引起INR水平升高的风险为不加用这3种药物的2.31倍。结论:通过logistic回归相乘模型、MDR分析提示,茯苓*椒目、茯苓*海螵蛸、茯苓*党参、等17种一阶相互作用,茯苓*党参*紫苏、川芎*桂枝*党参、茯苓*川芎*党参、茯苓*桂枝*大枣等13种二阶相互作用可能与华法林产生相互作用引起INR水平降低;桃仁*甘草、川芎*甘草、艾司唑仑片*酸枣仁、甘草*川芎*桃仁能与华法林产生相互作用引起INR水平升高。研究二:基于网络药理学探索对INR影响的中药活性成分及作用机制目的:针对MDR方法筛选的药物组合最佳模型,采用网络药理学研究方法,探索中药引起INR水平变化的主要活性成分,预测相关中药引起INR变化的作用靶点及机制,为中西药相互作用及其机制研究提供新的思路。方法:（1）运用网络药理学方法探索相关中药的主要活性成分、预测其影响INR水平可能的作用机制。通过中药分子机制的生物信息学分析工具BATMAN-TCM数据库获得相关中药的活性成分及作用靶点;（2）通过PALM-IST、GeneCards数据库检索INR的相关靶标;（3）使用Cytoscape3.6.1软件进行成分一靶点网络构建,根据自由度、节点筛选核心靶点及其主要活性成分,DAVID和FunRich3.1.3数据库预测基因的通路富集结果,通过对网络和通路进行分析,探索药物潜在的活性成分及其分子作用机制。结果:1茯苓、桂枝、大枣活性成分—靶点结果（1）对筛选的中药成分及INR靶点进行网络构建,根据网络特点筛选INR核心靶点,研究结果显示中药成分可以作用于雄激素受体（AR）、糖皮质激素受体（NR3C1）、钠/钾离子转运ATP酶α1肽（ATP1A1）、前列腺素内过氧化物合酶1（PTGS1）、前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）、辣椒素受体（TRPV1）、盐皮质激素受体（NR3C2）、核受体亚科1H组成员4（NR1H4）等核心靶点而影响INR强度水平;（2）茯苓、桂枝、大枣影响INR变化的主要活性成分为三萜类、有机酸类化合物;（3）茯苓、桂枝、大枣活性成分可能通过调节细胞信号传导、血压调节、调节血液循环、神经因子调节等生物学过程引起INR波动;（4）茯苓、桂枝、大枣可能引起INR水平降低的通路有神经体液调节通路、钙离子信号通路、细胞功能通路等。2甘草、川芎、桃仁活性成分—靶点结果（1）对筛选的中药成分及INR靶点进行网络构建,根据网络特点筛选INR核心靶点,研究结果显示中药成分可以作用于NR3C1、多巴胺受体D2（DRD2）、AR、大麻素I型受体（CNR1）、大麻素II型受体（CNR2）、k阿片受体基因（OPRK1）、盐皮质激素受体（NR3C2）、ATP1A1、烟碱型乙酰胆碱受体亚单位β2（CHRNB2）、蛋白激酶C-α（PRKCA）、膜联蛋白A1（ANXA1）、NR1I2、胆固醇酰基转移酶2抗体（SOAT2）、透明袋3（ZP3）、小泛素样修饰蛋白1（SUMO1）、T型钙通道（CAV3）、SEC14L3、SEC14L2、克隆人蛋白激酶Cβ2基因（PRKCB）等核心靶点引起INR强度水平升高;（2）甘草、川芎、桃仁影响INR变化的主要活性成分为黄酮类及挥发油类化合物;（3）甘草、川芎、桃仁成分可通过细胞信号传导、心脏收缩功能调节、分子功能调节、离子平衡调节等生物学过程引起INR波动;（4）甘草、川芎、桃仁引起INR水平升高可能涉及调节细胞因子通路和SMAD2/3信号蛋白通路等。结论:针对MDR方法筛选的引起INR水平改变的药物组合,基于网络药理学研究方法进一步分析预测相关中药活性成分、可能靶点及作用通路,发现中药引起INR水平波动具有多成分—多靶点—多途径的作用特点。综上,本课题基于真实世界数据,应用病例对照设计,采用logistic回归和MDR研究中西药相互作用对华法林抗凝房颤患者INR的影响,并通过网络药理学方法探索对INR影响的中药活性成分及作用机制,发现了一些潜在影响华法林抗凝房颤患者INR的中西药相互作用,对临床安全用药有一定参考价值,为进一步深入研究提供了线索和依据。