【摘 要】
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乳腺癌,位居全球癌症发病率前三,对人类健康有着极大的影响。临床上根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）三种标志物的表达情况将乳腺癌大致分为三种类型,分别为管腔型、HER2阳性和三阴性乳腺癌。其中HER2阳性的乳腺癌占比约15%-20%。HER2蛋白是EGFR家族的一员,通过与其相同来源的二聚体结合,使细胞内部的信号通路被启动,起到上调基因转录的作用,最终促进肿
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乳腺癌,位居全球癌症发病率前三,对人类健康有着极大的影响。临床上根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）三种标志物的表达情况将乳腺癌大致分为三种类型,分别为管腔型、HER2阳性和三阴性乳腺癌。其中HER2阳性的乳腺癌占比约15%-20%。HER2蛋白是EGFR家族的一员,通过与其相同来源的二聚体结合,使细胞内部的信号通路被启动,起到上调基因转录的作用,最终促进肿瘤的发生与发展。临床上,HER2被认为是抗肿瘤治疗的重要靶点。目前常用的治疗HER2阳性乳腺癌的药物包括曲妥珠单抗、拉帕替尼,一种小分子络氨酸酶抑制剂,帕妥珠单抗等。但这些药物对于用药后产生的耐药性及全身化疗带来的相关毒性等问题尚未解决。嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor,CAR）疗法因其在肿瘤治疗方面所展现的巨大潜能而受到了重视。CAR-T细胞治疗技术是目前在国际上最受到重视的癌症细胞治疗技术之一,此技术通过基因工程技术给T细胞加上一个可以识别终肿瘤细胞表面抗原并激活自身的嵌合抗体。在针对血液恶性肿瘤细胞的治疗中显示出了显著的治疗效应。然而随着临床研究的不断深入,CAR-T治疗也出现了很多问题需要进一步解决。在这些问题中,肿瘤免疫逃逸机制的存在极大的限制了 CAR-T疗法的效应功能。特别是PD-1/PD-L1信号通路,PD-1是T细胞表面抑制性受体,PD-L1是存在于肿瘤细胞表面能够与PD-1结合的配体。当肿瘤细胞的配体与T细胞表面受体结合,T细胞不能正常激活和分泌细胞因子,最终导致T细胞的凋亡。本研究利用shRNA干扰HER2-CAR-T细胞PD-1表达,使用HER2阳性PD-L1阳性的HCC1954、HER2阳性PD-L1阴性的BT474、HER2及PDL1双阴性的MDA-MB-468三种乳腺癌细胞探究沉默PD-1对HER2-CAR-T细胞免疫功能的影响。本研究的第一步是根据siRNA的工作原理和shRNA设计原则,设计出一条阴性对照序列及两条针对PD-1基因的shRNA序列。通过分子克隆技术合成并测序,最终构建出能够沉默PD-1表达靶向HER2-CAR结构的二代慢病毒表达载体。通过慢病毒滴度测定证明成功包装出慢病毒。之后通过实时荧光定量PCR技术、蛋白质免疫印迹技术以及流式细胞术证明两条干扰序列shRNA能够不同程度的沉默CAR-T细胞的PD-1表达。通过细胞毒性实验证明沉默HER2-CAR-T细胞的PD-1表达可以增强其对乳腺癌细胞的杀伤能力。酶联免疫吸附测定（ELISA）共培养后IL-2、IFN-γ的含量,结果得出沉默shRNA沉默PD-1的CAR-T细胞有更多的细胞因子分泌。综上所述,本研究设计并制备了一种沉默PD-1基因的HER2-CAR-T细胞,相较于HER2-CAR-T细具有更强的体外效应功能,为CAR-T细胞和免疫检查点联合治疗肿瘤提供了新的佐证。
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