低氧环境可以诱导肿瘤细胞表达HIF-1α。同时,HIF-1α的激活和失活主要依赖氧分压来调节的。常氧条件下,HIF-1α的脯氨酸残基被羟基化后与VHL结合,触发泛素蛋白酶体降解HIF-1α。在低氧条件下,HIF-1α的脯氨酸被去羟基化,阻止了VHL的结合,进而迁移进入细胞核与细胞核中的HIF-1β结合形成复合体,调控下游的基因如VEGFA等的表达。HIF-1α可介导低氧引起的细胞凋亡和细胞周期抑制,但也存在争论。最近一些研究发现,低氧也可以调节mi RNA的表达,这些mi RNA可以称作“hypoxamirs”。但是关于低氧诱导的mi RNA是否可以调节HIF-1α的表达仍然是有争议的。在本文中,我们发现低氧处理乳腺癌细胞后,mi R-101可以迅速被激活,但持续时间较短。Mi R-101作为新的hypoxamir而重新被我们认识。在乳腺癌细胞中过表达mi R-101后可以明显的抑制细胞增殖,它对细胞增殖的抑制主要是通过促进细胞凋亡和抑制细胞周期来实现的。这种抑制细胞增殖的现象似乎是通过mi R-101介导的HIF-1α的表达来实现的,因为我们发现mi R-101可以作用于HIF-1α的负性调节因子von Hippel-Lindau tumor suppressor（VHL）。我们发现mi R-101可以和VHL-3′UTR结合而后直接作用于VHL,使VHL的表达下降。在VHL-3′UTR上有两个mi R-101的结合位点,而且这两个结合位点均可以被mi R-101所调节。过表达mi R-101后,VHL的表达水平下降,这可以稳定HIF-1α的表达,并引起下游VEGFA的表达升高。Mi R-101可以通过抑制VHL的表达来提高HIF-1α的蛋白水平。另外,我们证实直接过表达HIF-1α或者间接敲除HIF-1α的负性调控因子VHL,均可使HIF-1α的表达水平升高,而HIF-1α的水平升高可以抑制细胞周期,促进细胞凋亡,最终使细胞增殖减慢。过表达VHL、加入抗mi R-101的寡核苷酸或者用HIF1α的抑制剂2-Me OE2这三种方法均可以使HIF-1α的表达水平降低,而HIF-1α表达降低可以缓解mi R-101引起的细胞凋亡和细胞周期阻滞。这些研究揭示了HIF-1α受mi R-101调节,后者通过抑制VHL表达而稳定、提高HIF-1α的水平,引起细胞周期抑制和细胞凋亡,阻止肿瘤细胞增殖。在低氧环境下,过表达外源性mi R-101对细胞凋亡的影响是不显著的;但是,在常氧环境下,过表达外源性mi R-101可以抑制细胞周期促进肿瘤细胞凋亡,甚至可以逆转p53缺陷导致的抗凋亡机制。我们这一最新研究结果提示,mi R-101/VHL/HIF1α调节轴具有抑制肿瘤发展的作用,而且,以mi R-101为靶点治疗肿瘤的可能性是存在的。