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头孢克肟,化学名为(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)[(羧甲氧基)亚胺基]乙酰]胺基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,是一种口服的头孢菌素类药物。它通过抑制细菌分裂时细胞的细胞壁合成,从而起到杀菌作用。头孢克肟对β-内酰胺酶极其稳定,对产生β-内酰胺酶的细菌同样具有强大的杀菌力,许多对青霉素与部分头孢菌素产生耐药性的微生物,头孢克肟均有有效的抑制作用。其抗菌谱包括链球菌、肺炎链球菌、淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、卡他布拉汉菌、沙雷杆菌、枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、流感嗜血杆菌等。头孢克肟由日本藤泽制药株式会社于1980年开发成功。 国际专利99/51607和美国专利4,409,214首先揭示了头孢克肟的合成方法,其后,不断有关于头孢克肟的合成文献见诸报道。 本文采用的合成工艺包括如下步骤: ■ 采用7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-头孢烯酸对甲氧基苄酯(简称GCLE)为原料,通过Wittig反应引入乙烯基,得到第一步中间体7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-头孢烯酸对甲氧基苄酯(简称GVNE)。 ■ 采用亚胺基氯化物法,经氯化、醚化和水解反应脱去7位保护基,得到7-氨基-3-乙烯基-头孢烯酸对甲氧基苄酯(简称AVNE);然后用间甲酚脱去4位酯基,得到头孢克肟母核7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸(简称AVNA) ■ 采用头孢克肟侧链酯(简称MBT)与AVNA进行酰化反应,得到头孢克肟特丁基酯(简称TBO) ■ 采用甲基磺酸对TBO进行水解,得到头孢克肟甲基磺酸盐(简称MS)。 ■ 通过进一步处理得到头孢克肟。 前两步工艺,尚未有详细文献报道,另外,因为反应条件的优化,各步中间体均可得到高纯度的结晶及较高的收率,保证了最终产品的质量和收率。而且,整体工艺充分考虑了工业化的要求,易于实施生产。