研究背景及目的：血友病A是一种伴X染色体隐性遗传的罕见性出血性疾病,由于凝血因子Ⅷ(FⅧ)基因缺陷导致FⅧ缺乏或功能缺陷引起凝血功能障碍。血友病A的主要临床表现是反复自发性或外伤后关节、肌肉、内脏和深部组织出血,反复出血将导致关节畸形、肌肉萎缩等远期并发症,严重影响血友病患者的生活质量。血友病A目前尚无根治方法,凝血因子替代治疗是目前唯一有效地治疗血友病A患者出血的方案。替代治疗分为按需治疗和预防治疗。按需治疗是患者出血时及早使用凝血因子Ⅷ充分治疗,预防治疗是在出血发生前预防性注射凝血因子Ⅷ,减少出血次数,防止关节损伤累积,预防出血相关性并发症。自20世纪50年代瑞典的Nilsson医生率先提出预防治疗概念后,大量研究已证实预防治疗在中重型血友病患者中能明显减少患者出血频率,延缓关节损害,改善关节功能,提高生活质量。尽管预防治疗的疗效明显优于按需治疗,且预防治疗已被世界血友病联盟(WFH)及世界卫生组织(WHO)确定为重型血友病患者的首选治疗方案,但由于全球各地经济发展差异,目前接受预防治疗的重型血友病患者不足总数的40%。另外,欧美等发达国家采用的预防治疗方案多为高剂量预防方案(≥75IU/kg/周),费用高昂,不适用于发展中国家。近年来发展中国家尝试低剂量预防治疗方案,亦获得了较好的治疗效果,但有研究指出,低剂量预防治疗虽然大幅减少出血次数,但平均年出血次数仍偏高,并不能阻止关节损害的进展。近年来本中心进一步尝试实施中剂量预防治疗方案。因目前国内尚无成人血友病A患者低中剂量预防治疗疗效对比的系统数据分析,为此本课题第一部分通过收集本中心近年来接受低中剂量预防治疗的成人血友病A患者治疗及疗效的相关情况,对比低中剂量预防治疗的疗效差异,探讨在目前国情资源下更好的预防治疗方案,使患者最大获益。另一方面,在血友病预防治疗中,依从性是一个重要问题。WHO的调查结果认为慢性疾病的依从性低于50%,且在预防治疗中更低。治疗依从性差与疗效欠佳具有相关性,并且增加了医疗保健的花费。预防治疗的有效性很大程度上取决于患者的依从性。为减少血友病预防治疗与疗效间的差距,患者依从性是必要的研究课题。欧美等发达国家对重型血友病预防治疗依从性的研究,由于评估方法很多,结果差异较大,依从性从6%到90%以上不等。国内暂无依从性数据报道。关于影响患者依从性的因素,年龄是首要的影响因素。部分研究显示,儿童患者的依从性比成人患者高,青少年是依从性转变的最关键时期,但在成人患者中,依从性是否与年龄相关目前尚无定论。近年来有研究发现,预防治疗的依从性高与更好的临床疗效、更高的生活质量存在相关性。尽管国外已有较多关注血友病预防治疗依从性与疗效相关性的研究,但由于中国血友病预防治疗起步较晚,国内目前尚无对依从性的相关研究。本课题第二部分,我们希望评估本中心成人血友病A患者预防治疗的依从性,并初步探讨依从性与年龄和临床疗效间的相关分析,以进一步指导预防治疗方案的顺利实施。预防治疗虽然可以减少出血次数,但是并不代表能完全阻止出血。患者在预防治疗过程中的突破性出血模式不一,了解患者突破性出血模式,可以更有效地指导预防治疗方案的剂量和给药间隔,从而进一步获得理想疗效。本课题第三部分将统计患者预防治疗期间突破性出血发生在凝血因子治疗注射后不同时间段的概率,结合患者出血模式,用以指导调整预防治疗方案。研究方法：重型血友病A成人患者短期低中剂量三级预防治疗非干预回顾性比较研究1.收集广东省血友病病例信息登记管理中心(南方医院血友病登记中心)2010年7月-2015年2月登记在册的所有进行预防治疗且预防治疗时间≥1年的重型血友病A成人患者共40名,其中低剂量预防组25名,中剂量预防组15名。低剂量预防方案规定患者每周注射FⅧ 1-2次,8-15IU/kg/次(或每周<30IU/kg),中剂量预防方案每周注射FⅧ2-3次,15-20IU/kg(每周≥40IU/kg且<75IU/kg)。另选年龄、体重配伍且接受按需治疗的25名重型血友病A患者作为按需治疗组。2.统计各组患者一般资料、既往病情和治疗情况、治疗疗效指标(年出血次数、年关节出血次数、靶关节数目、年靶关节出血次数、年严重出血事件次数等)、年凝血因子消耗量等；利用FISH入组时及一年前评分差值评估患者关节功能改善值,将各组患者根据年关节出血次数≤5次和>5次分为不同亚组,分析各亚组1年间关节功能变化情况；利用SF36入组时及一年前得分差值评估患者生活质量改善值。严重出血事件、严重疼痛、靶关节等定义均参照WFH2012标准。3.组间疗效指标对比使用Kruskall-Wallis非参数检验,应用SPSS13.0软件进行统计分析。重型血友病A成人患者短期低中剂量三级预防治疗依从性的比较研究1.采用《血友病出血与因子注射记录手册》里的出血和注射记录,参考HO等的依从性测量方法,评估预防治疗组共40名血友病A成人患者治疗依从性。疗效指标结果采用上述采集结果。2.依从性与疗效指标相关性用多元线性回归分析,应用SPSS 13.0软件进行统计分析。重型血友病A成人患者短期低中剂量三级预防治疗与突破性出血1.筛选预防治疗组内剂量依从性及注射频率依从性均>75%的患者,共29名患者,其中低剂量预防治疗组15名,中剂量预防治疗组14名。2.采用《血友病出血与因子注射记录手册》完整记录患者出血事件和注射记录,以上记录时间精确到小时。观察患者突破性出血事件发生在凝血因子注射后不同时间段的情况,计算突破性出血事件发生在凝血因子注射后不同时间段的概率。3.组间对比使用Kruskall-Wallis非参数检验。应用SPSS 13.0统计进行统计分析。研究结果：1.疗效与性价比较：按需治疗组共25名重型血友病A成人患者；预防治疗组共40名重型血友病A成人患者,其中低剂量预防组25名,中剂量预防组15名。三组患者一般资料、既往治疗情况等均无统计学差异(P值范围在0.221--1.000,P>0.05)。在疗效指标中,按需治疗组、低剂量预防组、中剂量预防组中位年出血次数分别为31、13.5、5次,三组间对比存在统计学差异(P=0.000<0.05)；三组中位年关节出血次数分别为24、10、4次,三组间对比存在统计学差异(P值范围在0.000-0.001,P<0.05)；三组中位年靶关节出血次数分别为18、8、3.5次,三组对比存在统计学差异(P值范围在0.000-0.002,P<0.05)；三组年缺勤天数分别为36、7.5、0天,三组对比存在统计学差异(P值范围在0.000-0.005,P<0.05)。说明两预防治疗组年出血次数、年关节出血次数、年靶关节出血次数和年缺勤天数方面较按需治疗组明显减少,而中剂量预防组上述指标又优于低剂量预防组(P值范围在0.0000.002,P<0.05)。在年出血次数方面,低剂量预防组较按需治疗组下降56%(13.5次vs.31次,P=0.000),中剂量预防组较低剂量预防组下降63%(5次vs.13.5次,P=0.000)。在年关节出血次数方面,低剂量预防组较按需治疗组下降58%(10次vs.24次,P=0.000),中剂量预防组较低剂量预防组下降60%(4次vs.10次,P=0.001)。在靶关节数目、年严重出血事件数方面,两预防治疗组与按需治疗组差异具有统计学意义(P值范围0.001-0.012,P<0.05),提示两预防治疗组患者靶关节数目、年严重出血事件均明显低于按需治疗组,但低剂量预防组与中剂量预防组在上述指标间无统计学差异(P值分别为0.579和0.911,P>0.05)。三组间凝血因子总用量存在统计学差异(P值范围为0.000-0.001,P<0.05),显示两预防治疗组均比按需治疗组使用凝血因子量明显增多,且中剂量预防组多于低剂量预防组。低剂量预防组凝血因子总用量较按需治疗组增加71%(1950IU/kg/年vs.1140IU/kg/年,P=0.001),中剂量预防组凝血因子总用量较低剂量预防组增加35%(2630IU/kg/年vs.1950IU/kg/年,P=0.000)。结合上述出血信息,中剂量预防组凝血因子总用量较低剂量预防组仅增加35%,但能减少63%的年出血次数和60%的年关节出血次数,提示中剂量预防治疗方案性价比高。从另一角度分析,以按需治疗为基线,在年出血、关节出血和靶关节出血减少率方面,中剂量预防方案较低剂量方案分别减少29%、25%和27%,而每减少一次出血所需要的凝血因子用量分别增加24%、29%和27%,两者比例相近,提示中剂量预防组每减少一次出血所需要的凝血因子量并未较低剂量组显著增加,进一步说明中剂量预防治疗方案性价比高。2.关节功能状况比较：采用FISH评分系统评估患者关节功能,以入组时和一年前的FISH评分差值为患者关节功能改善值。低剂量预防组和按需治疗组间FISH改善值无统计学差异(P=0.066>0.05),提示两组间患者1年间关节功能改善无明显差异。中剂量预防组与按需治疗组之间、中剂量预防组与低剂量预防组之间FISH改善值均存在统计学差异(P值分别为0.000和0.008,P<0.05),提示对比按需治疗组和低剂量预防组,中剂量预防组患者关节功能改善明显,关节状态较好,独立能力较好。3.关节状况长期疗效的预测：低剂量和中剂量预防组年关节出血次数(AJBR)≤5的患者比例分别为12%和73.3%,后者比例明显高于前者。当AJBR≤5时,低剂量和中剂量预防组FISH改善值分别为0.33和1.18,提示两预防治疗组关节功能均有改善,且中剂量组较低剂量组明显;但AJBR>5时,按需治疗组、低剂量预防组和中剂量预防组FISH改善值分别为-0.52、-0.09和1.00,说明按需组和低剂量组患者关节功能恶化,且按需治疗组更明显,而中剂量组患者关节功能依然获得改善,提示中剂量预防方案可能在长期疗效(关节状况)方面优于低剂量方案。4.生活质量比较：采用SF36量表评估患者生活质量。以入组时和一年前的SF36评分差值为患者生活质量改善值。预防治疗组在SF36总分、生理职能、社会功能和情感职能方面的改善值均优于按需治疗组(P值范围在0.000-0.023,P<0.05)。中剂量预防组与低剂量预防组除了在躯体疼痛(P=0.965)和精力(P=0.101)方面改善值对比无统计学意义(P>0.05)外,其余方面(包括SF36总分、生理机能、生理职能、一般健康状况、社会功能、情感职能以及精神健康)中剂量预防组改善值均优于低剂量组(P值范围在0.000-0.045,P<0.05),提示中剂量组患者生活质量改善明显优于低剂量组。5.预防治疗依从性比较：参照HO等的方法衡量预防组患者治疗依从性。低剂量预防组用药剂量和注射频率中位依从性分别为78.6、88.5,中剂量预防组分别为90.3、95.2,两组剂量和注射频率依从性对比差异均具有统计学意义(P=0.003<0.05)。两组的剂量依从性与年出血次数增多存在负相关性(B=-0.555,P=0.000<0.05),注射频率依从性与年出血次数间无明显相关性(B=0.171,P=0.507>0.05)。两组的剂量依从性、注射频率依从性与成人患者年龄均无明显相关性(P>0.05)。6.预防治疗突破性出血比较：在注射凝血因子24-48小时间,低剂量组患者突破性出血发生率高；凝血因子注射48小时后,中剂量组患者突破性出血发生率高；推测以上现象与FⅧ<1IU/dL的时间长度有关。结合以上中剂量预防的突破延迟情况,建议隔日一次注射方案,中剂量组患者的出血事件可能进一步减少。结论：1.重型血友病A患者应选择预防治疗作为一线治疗方案,对比按需治疗,预防治疗患者出血频率明显减少,严重出血事件明显减少,关节功能明显改善,生活质量明显提高。2.对比低剂量预防治疗,中剂量组患者年出血次数、年关节出血次数、年靶关节出血次数、年缺勤天数明显减少,以FISH评估的关节功能和以SF36量表评估的生活质量明显改善,且中剂量预防治疗性价比高。3.当年关节出血≤5次,预防治疗组患者关节功能均可获得不同程度改善,且中剂量组患者关节改善程度较低剂量组大;但年关节出血>5次,低剂量组患者关节功能恶化,中剂量组患者关节功能依然获得改善,提示中剂量预防方案可能在长期疗效方面优于低剂量方案,可能阻止关节损害进展。4.中国重型血友病成人患者预防治疗依从性高,中剂量预防组患者对治疗方案依从性比低剂量预防组好。预防治疗患者剂量依从性与年出血次数存在负相关性,即患者依从性越低,年出血次数越多。而注射频率依从性与年出血次数相关性无统计学意义。另外,成人患者依从性与年龄无明显相关性。5.在注射凝血因子24-48小时间,低剂量组患者突破性出血发生率高；凝血因子注射48小时后,中剂量组患者突破性出血发生率高。建议隔日一次注射方案,进一步减少中剂量预防方案出血事件。