背景动脉粥样硬化（atherosclerosis，As）所致的心血管疾病成为威胁人类生命的重要疾病之一，目前已知的主要危险因素有：1、高脂血症，2、高血压，3、糖尿病，4、吸烟等。其中血脂异常主要表现为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）水平升高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平下降。,调节血脂是预防和治疗动脉粥样硬化性疾病的主要手段。目前，流行病学研究显示，LDL-C单一达标只能降低30％～45％主要冠状动脉事件，不能忽略的是，与高LDL-C水平一样，低HDL-C水平同样具有高心血管事件风险，HDL-C每升高1%，心血管事件发生率可降低2％～3％。HDL抗动脉硬化的作用主要与HDL功能有关，HDL通过参与胆固醇逆向转运，抑制胆固醇酯在巨噬细胞内聚集，阻止动脉内壁泡沫细胞的形成，将斑块中泡沫细胞内的胆固醇酯转运至肝脏，起到了延缓或逆转斑块的作用。此外，HDL还具有抗炎、抗氧化、抗凝和改善内皮功能等有益的作用。近年来，人们正在积极研发新的升高HDL水平并能增强其功能的药物。胆固醇逆转运环节中，HDL与细胞膜表面的B类1型清道夫受体（SR-B1）特异性结合后介导外周胆固醇转运至肝组织,以胆汁酸或游离胆固醇形式随胆汁和粪便排出体外，起到延缓或逆转粥样斑块的作用。其中，载脂蛋白A-I（ApoA-I）是HDL与SR-B1结合的基本结构区,只有适当定位和含量的ApoA-I才能有效发挥胆固醇逆转运作用，才能将外周过剩的胆固醇转运至肝脏。过氧化物酶增殖物激活受体（PPARs）也具有抗动脉粥样硬化的重要作用，PPARs属于核受体超家族成员，其中PPARα通过调节脂肪酸代谢，PPARγ通过影响脂肪细胞分化、脂肪贮存以及胰岛素的作用，参与脂代谢、糖尿病、炎症等过程，进而干预动脉粥样硬化的发生发展。β₃肾上腺素受体（β₃-AR）发现于20世纪80年代，主要分布在脂肪组织，通过Gs蛋白偶联激活腺苷酸环化酶，增加胞内环磷酸腺苷水平，激活蛋白激酶A，调节白色和棕色脂肪组织的脂肪分解和产热作用。有研究显示，β₃-AR具有调节糖、脂代谢的作用，能够降低TC和TG，升高HDL-C水平，但目前有关β₃-AR激动剂对动脉粥样硬化性疾病影响的研究甚少。目的本研究通过观察β₃-AR激动剂和拮抗剂对老龄ApoE^-/-小鼠血脂、血糖、胰岛素、脂肪组织β₃-AR mRNA和PPARγ mRNA水平、肝组织ApoA、SR-B1和PPARα水平及胸主动脉粥样硬化病变形成的影响，初步探讨激动β₃-AR在抗动脉粥样硬化中的作用及其可能机制。方法选用10周龄C57BL/6J10只作为正常对照组，给予普通饲料饲养，10周龄ApoE^-/-小鼠50只给予高脂饲料饲养。36周龄时ApoE^-/-小鼠随机分为ApoE^-/-高脂模型组（n=10）、阿托伐他汀组（n=10）、β₃-AR激动剂小剂量组（n=10）、β₃-AR激动剂大剂量组（n=10）、β₃-AR拮抗剂组（n=10），给予各组小鼠生理盐水或药物干预12周。48周龄时，观察各组小鼠血脂、血糖（Glu）和胰岛素（Ins）水平，Western blot法测定肝组织ApoA-I和SR-B1蛋白的表达，实时定量RT-PCR测定脂肪组织β₃-AR mRNA和PPARγ mRNA、肝组织ApoA-I mRNA、ApoA-IImRNA、SR-B1mRNA和PPARα mRNA表达水平，并取胸主动脉常规HE染色、Masson染色和油红O染色后行组织病理形态学观察，测定干预后胸主动脉粥样硬化斑块的改变。结果1.48周龄时，与正常对照组相比，Apo E^-/-高脂模型组小鼠血脂水平、Glu及Ins水平升高（P<0.01），HDL-C/TC比值下降（P<0.01），病理可见胸主动脉粥样硬化斑块形成（P<0.01），脂肪组织β₃-AR mRNA水平下调（P<0.01），肝脏组织ApoA-I、ApoA-II和PPARα水平上调（P<0.01），SR-BI水平下调（P<0.01），脂肪组织PPARγ mRNA水平无明显变化（P＞0.05）。2.与Apo E^-/-高脂模型组相比，阿托伐他汀组小鼠血TC、VLDL/LDL-C、HDL-C和Ins水平均明显降低（P<0.01），TG和Glu水平无明显变化（P＞0.05），胸主动脉粥样硬化斑块面积减小（P<0.01），肝组织ApoA-I、ApoA–II、SR-BI和PPARα表达水平上调（P<0.01），脂肪组织PPARγ mRNA表达水平上调（P<0.01），脂肪组织β₃-AR mRNA表达水平无明显改变（P＞0.05）。3.与Apo E^-/-高脂模型组相比，β₃-AR激动剂小剂量和大剂量组小鼠血TC、VLDL/LDL-C、TG、Glu和Ins水平均明显降低（P<0.01），HDL-C/TC比值升高（P<0.01），胸主动脉粥样硬化斑块面积减小（P<0.01），脂肪组织β₃-AR mRNA水平、肝组织ApoA-I和SR-BI表达水平上调（P<0.01）,肝组织ApoA-II和PPARαmRNA水平下调（P<0.01），脂肪组织PPARγ mRNA水平无明显改变（P＞0.05），但β₃-AR激动剂大剂量组作用明显优于小剂量组（P<0.01）。4.β₃-AR激动剂大剂量组减小胸主动脉粥样硬化斑块面积的作用与阿托伐他汀组相似（P>0.05），升高HDL-C、HDL-C/TC、降低Ins水平的作用则显著优于阿托伐他汀（P<0.01），大剂量β₃-AR激动剂促进脂肪组织β₃-AR mRNA表达水平上调（P<0.01），肝组织ApoA-I、ApoA-II、SR-BI、PPARα和脂肪组织PPARγmRNA表达水平明显下调（P＜0.01）。5.与Apo E^-/-高脂模型组相比，β₃-AR拮抗剂组血脂、Glu、Ins水平及胸主动脉粥样硬化斑块面积无明显变化（P>0.05），脂肪组织PPARγ mRNA水平明显上调（P<0.01），脂肪组织β₃-AR、肝组织ApoA-I、ApoA-II、SR-BI和PPARα mRNA表达水平均无明显变化（P>0.05）。结论1.激动β₃-AR显著改善老年Apo E^-/-小鼠血脂代谢，降低TC、VLDL/LDL-C和TG，升高HDL；2.激动β₃-AR显著改善老年Apo E^-/-小鼠血糖代谢，降低Glu和Ins水平；3.激动β₃-AR明显上调老年Apo E^-/-小鼠脂肪组织β₃-AR mRNA、肝组织ApoA-I和SR-BI表达水平；4.激动β₃-AR显著下调老年Apo E^-/-小鼠肝组织ApoA-II和PPARα mRNA的表达水平；5.激动β₃-AR对老年Apo E^-/-小鼠脂肪组织PPARγ mRNA表达水平无显著影响；6.激动β₃-AR明显缩小老年Apo E^-/-小鼠胸主动脉动脉粥样硬化斑块面积，提示其具有抗动脉粥样硬化的作用。