【摘 要】
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替诺福韦,化学名为R-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤,是抗病毒药物富马酸替诺福韦酯的关键中间体。富马酸替诺福韦酯2001年被美国FDA批准上市,用于治疗艾滋病毒感染病人,是一种新的
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替诺福韦,化学名为R-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤,是抗病毒药物富马酸替诺福韦酯的关键中间体。富马酸替诺福韦酯2001年被美国FDA批准上市,用于治疗艾滋病毒感染病人,是一种新的开环核苷酸类抗HIV感染的药物,同时还具有抗肝炎病毒的作用,具有广阔的市场前景。本文是关于替诺福韦合成路线和合成工艺的研究,旨在改进由腺嘌呤为原料合成替诺福韦的生产工艺,提高产品的收率。综合温度、反应时间等反应条件,确定其工业化条件。首先是对叔丁醇镁的合成的研究,自己生产可以很有效的降低生产成本。本文使用酯交换法,通过加入乙酸叔丁酯与甲苯的混合溶剂,使用钛酸丁酯作为催化剂,精馏8h最终得到纯度为95%的叔丁醇镁,且在后续反应的使用中效果良好。对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成中,确定了以三乙胺作第一步反应的催化剂及第二步反应的缚酸剂,并且改进了提纯工艺提高了收率,两步的综合收率为68.5%。(1)R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤合成工艺考察,确定了反应温度为100℃,原料配比1:1.2即腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯摩尔比1:1.2,反应时间6h时,产物收率最高。在此条件下最大限度减少副产物的生成,提高收率到83.0%。(2)R-9-[2-(二乙氧膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤合成工艺,确定最佳反应条件反应时间3h,反应温度为60℃,保温时间为1.5h时,产物收率90.1%。替诺福韦合成工艺的考察,确定了滴加温度为10℃,保温时间为8h时,保温温度为55℃时,产物收率最高为91.2%。产物结构进行了1H-NMR,IR分析确证。
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