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Stk40（Serine/threonine kinase 40）是一个含有丝氨酸/苏氨酸激酶结构域的假激酶。此前,本课题组在研究小鼠胚胎干细胞（mouse embryonic stem cells,mESCs）多能性转录因子Oct4的下游靶基因时,发现Stk40受到Oct4的直接调控。Stk40上调会激活Erk/MAPK信号通路,诱导mESC向胚外内胚层分化。对Stk40基因敲除(Stk40 knock out,Stk40-/-)小鼠的研究表明,Stk40-/-小鼠出现肺部发育障碍,导致出生后很快死亡。对Stk40生理功能的研究表明,Stk40抑制小鼠脂肪细胞的分化,促进骨骼肌细胞的成熟。同时红细胞的成熟过程也需要Stk40的参与。考虑到上述脂肪、肌肉和造血细胞都来源于中胚层,基于Stk40的这些功能,我们推测Stk40可能在中胚层分化中发挥重要作用。本研究通过体内和体外分化实验证明,Stk40缺失导致中胚层细胞分化受阻。在mESC向中胚层细胞分化的过程中,敲除Stk40导致表达中胚层标志基因T（Brachyury）的细胞数量减少,中胚层相关基因表达水平降低,而细胞的生长速率明显升高。另外,在中胚层分化过程中,Stk40缺失使Wnt信号通路活性下降、相关基因表达降低。通过机制研究我们发现,Stk40促进泛素连接蛋白Cop1与底物蛋白c-Jun之间的相互作用,从而调控c-Jun的蛋白降解。在敲除Stk40的MEF细胞和mESC分化而来的中胚层细胞中,c-Jun都有较高的蛋白表达水平;高水平的c-Jun抑制了Wnt信号通路的活性,从而阻碍中胚层发育。同时,胚胎染色实验也证实在Stk40-/-胚胎中,中胚层区域的细胞分布减少;多种组织细胞中c-Jun蛋白水平异常升高。因此,我们的研究表明Stk40对中胚层的分化具有正向调控的作用。综上所述,我们的研究发现,Stk40与Cop1共同调控c-Jun的表达水平,将c-Jun的蛋白水平维持在一个稳定的范围,保证中胚层的正常发育。我们的研究揭示了Stk40对c-Jun蛋白水平调控的新机制,为相关疾病治疗提供新的潜在靶点和理论研究基础。