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糖尿病是一种机体长期处于高血糖状态的代谢紊乱性疾病,可引起多种并发症严重危害人类健康。2型糖尿病是最常见的一种糖尿病类型,约占糖尿病患者总数的80%,其主要特征是胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足导致血糖浓度升高。目前,2型糖尿病的治疗主要依赖口服或注射降糖药来控制血糖水平。由于糖尿病是一种慢性进展性疾病,需要长期服药控制血糖,研发更安全有效的新型降糖药物仍然是患者的迫切需求。GPR40,又称游离脂肪酸1（FFA1）受体,是一个具有经典的七次跨膜结构的G-蛋白偶联受体。GPR40受体活化可诱导葡萄糖依赖的胰岛素分泌,极大地降低了诱发低血糖的风险,其激动剂在临床前和临床试验研究中亦显示了强效的降糖效果。然而,进展最快的GPR40激动剂TAK-875由于肝毒性问题终止了其Ⅲ期临床试验。因此,GPR40作为抗2型糖尿病靶点的药物研发需要更多化学结构多样性的激动剂及其深入的药理毒理学研究。本论文主要针对目前GPR40激动剂大多具有高亲脂性从而可能带来脂毒性和脱靶等副作用的问题,围绕提高活性和选择性、降低亲脂性、增加代谢稳定性的目标来设计和发现高活性新结构的GPR40激动剂。通过对已有文献和专利报道的大量GPR40激动剂的结构分析,GPR40激动剂的药效团模型基本可以分为三部分:苯丙酸头部、连接链和芳香片段尾部。基于该药效团模型,我们采用生物电子等排体替换和构象约束两种策略,对已有GPR40激动剂进行合理的结构修饰,旨在获得新结构、高活性、高选择性和低脂溶性的GPR40激动剂。一方面,我们以课题组新近发现的新型GPR40完全激动剂1-65为先导化合物,尝试将核心五元芳香环进行生物电子等排体置换,以提高活性和代谢稳定性,同时增加化合物的极性。实验结果显示,当以噻唑环或苯并噻唑环替换核心噻吩环后,得到的化合物2-1和2-5都能保持较好的活性。接下来,我们从化合物2-5出发,引入极性的芳香片段或β位取代基的化合物基本都降低或完全丧失了活性。进一步对化合物连接链的长度进行考察时,发现单纯一个氧原子作为连接链的化合物都显示出较高的活性,并且其最大效能较2-5也有所提升。经过深入的构效关系研究,最终发现了高激动活性和激动效能的GPR40激动剂2-33。另一方面,我们也尝试通过对丙酸侧链的进行构象约束增大羧酸侧链位阻,以提高分子的选择性。首先,以课题组早前开发的天然产物青蒿素水解产物结构衍生的方法学为基础,并结合已报道GPR40激动剂的优势碎片对其进行组合,设计并合成了一类具有独特结构的四氢喹啉类GPR40激动剂。此外,基于施贵宝公司报道的含吡咯烷结构的GPR40完全激动剂1-64,我们采用的骨架跃迁策略设计合成了另一类构象约束的分子。通过构象约束策略,我们得到了数个激动活性中等、极具改造潜力的GPR40激动剂,如2-41和2-45。最后,我们对化合物2-33进行了大鼠药代动力学性质测试。口服给药后,2-33在体内吸收迅速,Tmax为0.5h,半衰期为2.2h,口服生物利用度提高至39.3%。因此,我们通过对完全激动剂1-65的核心噻吩环的结构改造,成功地提高了化合物的代谢稳定性,也为今后GPR40激动剂的研究提供了有价值的信息。