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研究背景和目的:肝部分切除（Partial hepatectomy,PH）和肝移植（Liver transplantation,LT）是治疗肝脏恶性肿瘤和终末期肝病患者的最有效治疗方式。然而,肝脏缺血再灌注损伤（Hepatic ischemia reperfusion injury,HIRI）是急性术后肝功能障碍和肝功能衰竭的主要原因。但是,目前对于HIRI的预防和治疗措施仍然有限。肝脏枯否细胞（Kupffer cells,KCs）在HIRI复杂的病理生理过程中发挥重要作用,靶向干预KCs是HIRI预防和治疗的有效策略。番茄红素（Lycopene）是一种天然的类胡萝卜素,存在于多种水果和蔬菜中,具有抗氧化、抗炎的作用。大鼠HIRI动物模型已证实番茄红素可通过减低肝脏细胞损伤和肝脏炎症反应有效减轻HIRI。然而,番茄红素对HIRI的病理生理中KCs的作用及其机理尚未阐明。本课题旨在于使用小鼠HIRI动物模型阐明番茄红素对HIRI的病理生理过程中KCs激活的影响和具体作用机理。研究方法:本研究首先通过采用橄榄油（10ml/kg）和番茄红素（20ml/kg）对6-8周龄雄性C57BL/6小鼠行灌胃预处理,2周后建立小鼠HIRI模型探究番茄红素对小鼠肝损伤、炎症反应、炎症细胞聚集和KCs自噬的影响;再通过使用3-甲基腺嘌呤（3-Methyladenine,3-MA）抑制自噬活性反向验证番茄红素通过影响KCs自噬作用影响小鼠HIRI模型肝损伤;最后,构建了Nrf2-si RNA和HO-1-si RNA,通过尾静脉注射治疗小鼠HIRI模型探究番茄红素通过影响KCs自噬作用的分子机制。具体实验如下:ELISA检测小鼠血清谷丙转氨酶（Alanine aminotransferase,ALT）和谷草转氨酶（Aspartate aminotransferase,AST）水平变化,H&E染色检测肝细胞损伤程度变化,髓过氧化物酶（Myeloperoxidase,MPO）实验检测肝组织MPO水平变化,TUNEL检测肝细胞凋亡程度变化,Western Blot检测肝组织或KCs中Bcl-2、Bcl-xl、P62、LC3B、NLRP3、C-caspase-1、Pro-caspase-1、ASC、IL-1β、Pro-IL-1β、Nu-Nrf2、Cyto-Nrf2、HO-1表达水平变化,免疫组化检测肝组织中F4/80+巨噬细胞和Ly6G+中性粒细胞聚集程度变化,ELISA检测小鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-18水平变化,q PCR检测肝组织中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10、NLRP3表达变化,免疫荧光检测肝组织中LC3B、NLRP3表达水平变化,透射电子显微镜检测KCs中自噬小体数量变化。研究结果:本研究发现番茄红素预处理组小鼠血清中ALT和AST水平,肝细胞凋亡百分率显著低于对照组。番茄红素预处理抑制了肝组织F4/80+巨噬细胞/Ly6G+中性粒细胞聚集,进一步降低了TNF-α、IL-1β和IL-6的水平。与对照组相比,番茄红素诱导的KCs自噬水平升高,表现为自噬小体数量增加和LC3B蛋白表达水平升高。同时,番茄红素诱导的KCs增强的自噬抑制了NLRP3炎症小体的激活,表现为NLRP3、cleaved caspase-1和ASC的蛋白和m RNA水平降低。并且,3-MA消除了番茄红素对KCs中NLRP3炎症小体的抑制作用,导致肝损伤加重。我们发现番茄红素预处理后小鼠KCs中Nrf2和HO-1的蛋白表达水平升高。同时,Nrf2-si RNA和HO-1-si RNA可阻断番茄红素增强KCs自噬作用,进而导致NLRP3炎症小体激活增加,加重小鼠HIRI模型肝损伤。研究结论:综上所述,本研究发现番茄红素可有效减轻小鼠HIRI模型肝细胞损伤、肝细胞凋亡和急性炎症反应;番茄红素通过增强Nrf2/HO-1介导的KCs自噬抑制NLRP3炎症小体激活。本课题的研究成果有望为番茄红素的临床应用提供科学依据,为HIRI的预防和治疗提供新的策略。