背景食管癌是常见的恶性肿瘤之一,我国是世界上的食管癌高发国,其中鳞状细胞癌为我国的主要组织病理类型。食管癌的主要病因不明且预后不良,一级预防没有靶标。通过碘染指示下的上消化道内镜开展食管癌早诊早治是当前我国食管癌防控工作的主要抓手。由于资源的稀缺性和筛查的侵入性,在进行大范围的食管癌人群筛查之前,需要来自随机对照试验（Randomized Controlled Trial,RCT）的高质量证据证明筛查的“效果”和“卫生经济学价值”。然而,我国食管癌筛查的“效果”证据主要来自观察性研究,随机对照研究证据尚未报道,相关的卫生经济学研究也处起步阶段,证据等级较低,评价维度不完备。首先,作为食管癌筛查卫生经济学评价重要基础的早诊（筛查）成本评估,当前的研究数量少,年代久远,且多数以医院门诊费用信息为主要数据来源,计算得到的检查成本不足以准确反映人群水平筛查项目实际的早诊成本。然后,筛查病例的早治成本是食管癌筛查项目成本评估的另一重要内容,已有研究数量少,数据主要源于问卷调查或某几家医院一段时期内的治疗费用信息,参考价值有限。且鲜有人关注筛查后的治疗费用给当地的社区和医疗保险部门带来的负担和影响。最后,我国食管癌筛查当前仍普遍采用传统粗放的“地毯式”筛查,即“全人群一次性筛查”或结合“仅基于病理诊断结果的内镜监测（本论文中的监测指的是肿瘤初筛后对于高危人群的管理和随访复查）”。该模式包含了大量不必要内镜检查的同时还会对部分进展病例失保护。针对传统模式过度诊断和诊断不足的问题,本课题组研发了基于人群的“食管癌现患风险预测模型”和“癌前病变进展风险预测模型”,并以此构建了“食管癌人群精准筛查模式”,显著提高了筛查项目重度异型增生及以上病变（Severe dysplasia and above,SDA）的检出效能以及内镜监测的准确度。在此基础上,需要进一步结合成本数据,对“传统模式”和多种风险分层组合下的“精准模式”筛检策略进行成本效果的分析和比较,探索各种筛查模式的卫生经济学价值以及不同支付意愿下的最佳筛检策略。本研究①基于本课题组在河南食管癌高发区开展的大规模人群随机对照试验队列,利用详实的项目成本数据和医疗保险报销数据估计内镜筛查项目的早诊成本和筛检病例治疗成本;并结合成本估计的结果,利用决策树模型对本课题组前期研发的“精准模式”筛检策略进行卫生经济学评价,拟为我国精准化筛检策略的制定提供决策依据。方法本课题组于2012年在河南省滑县食管癌高发区启动了一项基于自然人群的“评价内镜筛检食管癌效果和卫生经济学价值的随机对照试验”研究（Endoscopy Screening for Esophageal Cancer in China,ESECC;NCT01688908）。基于 ESECC 研究平台,本课题进行了以下三个部分的研究工作:第一,采用“微观成本法”,分别在“科研项目情景”和“真实筛查情景”下基于详实的项目财务管理数据和筛查实际工作流程对食管癌内镜筛检的早诊成本进行了全面的估计和分析;第二,利用当地医疗保险报销系统的报销大数据对该项目筛检组和对照组的上消化道肿瘤患者治疗成本进行了精确的个体化估算,以平行随机对照组作为参照,评估筛查后的治疗费用负担给目标社区的患者家庭和医疗保险部门带来的影响;第三,基于本课题组前期构建的“食管癌人群精准筛查模式”,设计了三类精准模式,包括“基于现患模型进行筛查前高危人群富集（精准模式一）”、“基于进展模型进行筛查后的个体化内镜监测（精准模式二）”以及“同时利用上述两个预测模型在筛查前后都进行精准化筛查（精准模式三）”。通过构建决策树模型对三类“精准模式”和现行“传统模式”下共12种筛检策略进行卫生经济学评价,评估不同模式下的SDA检出数量、筛检成本以及保护率（某一模式下SDA检出例数在全部SDA例数中的占比）;同时,通过系统的敏感性分析以评估模型结果的不确定性,并探索不同支付意愿下的最佳筛检策略。结果ESECC项目基线共完成有效内镜筛检15188例,筛出上消化道肿瘤137例,其中早期肿瘤为91例。项目的早诊成本为2,977,265美元（10,569,290元）,在扣除科研相关成本后的“传统筛查情景”下早诊成本为2,042,367美元（7,250,402元）,占科研情景下的68.5%。在两种情景下:平均每完成一例有效内镜检查的成本分别为196美元（696元）和134美元（477元）;平均每检出一例上消化道肿瘤的成本分别为21,732美元（77,148元）和14,908美元（52,923元）;平均每检出一例早期上消化道肿瘤的成本分别为32,717美元（116,146元）和22,444美元（79,675元）。当筛查项目以稳定的工作模式从4年模拟延长至10年时,两种情景下平均每年的筛检成本逐年下降。进行治疗成本估计时,本研究构建了由147名上消化道肿瘤患者组成的“平衡队列”,其中筛检组106人（86个筛检病例和20个临床病例）,对照组41人（41个临床病例）。患者基本情况:两组患者在被诊断时的年龄、性别、职业和家庭年收入上不存在统计学意义;筛检组相比于对照组肿瘤发病部位的食管癌占比更高（77%vs.59%,P=0.023）;筛检组患者的肿瘤分期（67%属于0-I期）显著（P<0.001）早于对照组的肿瘤分期（81%属于Ⅲ-Ⅳ期）。治疗成本按瘤种进行分层分析,食管癌患者治疗费用:筛检组人均住院费用的自付部分（5,972美元）低于对照组（7,557美元）,两组分别有80位和21位患者遭受了“灾难性卫生支出”（WHO的定义为卫生支出超过了个人支付能力的40%）。总治疗费用包括住院费用和时间成本,将各组患者作为整体来看,筛检组所有患者的总治疗费用（$1,045,119）为对照组的（$428,292）的2.44倍。胃癌和贲门癌患者治疗费用:筛检组人均住院费用的自付部分（7,933美元）低于对照组（10,605美元）,且筛检组遭受“灾难性卫生支出”的绝对人数多于对照组（23 vs.15）。筛检组所有患者的总治疗费用略高于对照组（$393,261 vs.$351,557）。与相对高发的食管癌相比,贲门癌与胃癌的组间差异有着相似的特征,但是两组间差异的幅度大小远低于食管癌。在筛检策略的卫生经济学评价中,本研究对“传统模式”（2种策略）和三种“精准模式”（10种策略）下共12种筛检策略进行了成本效果分析。其中,传统模式中“全人群一次性筛查”策略的成本效果最差,平均检出一例SDA的成本为17,370美元,保护率为76.4%。“精准模式一”在基线入组时利用食管癌现患风险预测模型进行风险分层有效控制了总成本,平均检出一例SDA的成本显著下降（7,649美元至14,024美元）,保护率与“传统模式”相近。“精准模式二”在初筛后监测随访时利用进展风险预测模型进行风险分层显著提升了检出的SDA人数,平均检出一例SDA的成本也显著下降（13,571美元至14,159美元）,保护率最高可达100%。“精准模式三”同时纳入了两个风险预测模型兼顾成本控制和效果提升,平均检出一例SDA的成本进一步降低（7,148美元至11,537美元）,保护率最高可达98.8%。概率敏感性分析显示,在较大的支付意愿范围内,策略“基线入组采用现患风险预测模型且灵敏度为80%+内镜监测采用进展风险模型并对中高危、高危人群进行随访复查”都有极大的概率作为最佳策略被推荐。结论1、第一部分工作基于我国内镜筛查项目最新的一手数据对高发区食管癌的早诊（筛查）成本进行精确估计。研究发现,虽然我国内镜筛查的单位成本绝对值低于国外,但考虑到我国农村地区经济发展水平,内镜筛查的相对成本仍然偏高,肿瘤防控的经济投入较大;筛查项目的筛检成本随时间呈现出逐渐下降的趋势,因此长期持续开展可明显节约成本;同时,人群水平的肿瘤筛查成本随着流行率降低而显著上升,因此不建议在肿瘤低发区开展此类工作。2、第二部分工作基于人群内镜筛查的随机对照试验和医保系统精细的费用报销数据,首次对筛查检出病例的治疗成本、费用构成以及给当地社区及医保部门带来的经济负担进行了深入评价。研究发现,虽然早期检出并及时接受早期治疗使得筛检组患者人均治疗负担低于对照组患者,但在高发区人群中开展内镜筛查会在短期内提前检出大量肿瘤病例,一方面导致当地遭受“灾难性卫生支出”的家庭数量相比于对照组更多;另一方面,筛检组人群总治疗成本的突增也会给当地的医疗保险部门造成明确的额外负担。建议在欠发达地区制定人群水平肿瘤筛查项目整体策略与方案时,尽可能对筛检出的肿瘤患者、当地的医疗机构以及医疗保险部门给予适当的政策与经济支持。3、第三部分工作首次对我国食管癌内镜筛查的“精准模式”进行了短期的成本-效果分析。研究发现,相比于粗放的“传统筛查模式”,基于我国高发区人群的食管癌现患风险预测模型和进展风险预测模型共同构建的“精准筛查模式”可以有效地降低总筛查成本、提升筛查的SDA检出率和保护率,具有更高的卫生经济学价值,值得大范围推广和应用。综上,基于上述对我国食管癌高发区内镜筛查项目的早诊和早治成本评估以及精准筛查模式的成本-效果分析,结合本课题组人群肿瘤筛查的一线工作经验和体会,本研究建议,应当在“卫生技术评估（Health Technology Assessment,HTA）”的大框架下对人群水平的食管癌筛查工作开展系统性的评价性研究与探索。除成本-效果、成本-效用等卫生经济学评估,还应同时考量筛查干预的适应性、伦理性和公平性等多方面因素,为不同资源条件下、不同人群中建立最优筛检策略提供人性化的和系统性的科学证据。