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本论文由两个部分组成：第一部分是基于FXR配体的设计优化及调控机制研究。FXR是核受体家族中的一员,主要在肝脏、肠、肾脏以及肾上腺等器官中表达。目前,FXR已经明确能够在多种代谢途径中起到调节作用,包括胆固醇、胆汁酸、脂类以及葡萄糖代谢。此外,FXR与胆汁淤积、动脉粥样硬化、胆结石、糖尿病和癌症等多种疾病有着紧密的联系。然而目前的研究表明甾体类FXR配体在靶点选择性和基因选择性上均存在潜在的缺陷,设计非甾类的FXR配体对于设计开发以FXR为靶点的治疗药物具有重要意义。因此,我们探讨了非甾类FXR配体的设计优化以及调控机制研究。在前期自主开发的非甾类FXR拮抗剂(18)与非甾类FXR激动剂GW4064(24)的基础上,我们根据药效团拼合原理将GW4064(24)的疏水药效团与化合物18进行了拼合。结合化合物的可合成性和结合活性,选取了化合物36作为FXR配体的先导结构进行优化和探索,通过合理药物设计和化学合成手段,进行三轮结构改造,得到45个化合物(36,A1-19,B1-25)。通过测试其分子水平及细胞水平活性,最终发现了三个FXR激动剂(A10,B2和B3)和一个FXR拮抗剂(B25)。之后我们以FXR拮抗剂B25为配体,利用分子动力学模拟探究配体对FXR的拮抗机制,拮抗剂B25的构象变化引起了FXR激动形式的H12构象改变,阻碍共激活因子的招募。我们的分子模拟结果提出了FXR拮抗机制重要的分子基础,FXR结构中H12螺旋上的氨基酸E467的构象是FXR拮抗调控的关键,这与之前文献中报道的机制一致。第二部分是两种优势骨架的合成方法学研究。我们发展了以二苯基酮亚胺为关键底物的两种3-取代-2-吲哚酮优势骨架合成方法,应用这些方法可以快速构建优势骨架分子,为药物筛选研究提供快捷的合成方法以及较好的分子库。其一,以各种取代靛红(56)、甘氨酸叔丁酯盐酸盐(57)及二苯基酮亚胺(58)为原料,在温和条件下经一步三组分反应和一步辅助基团脱去,高效制得含3-羟基-2-吲哚酮类优势骨架的非天然氨基酸,产率58-90%。其二,以二苯基酮亚胺(58)为氨基供体,在含碘添加剂与TBHP的氧化体系下,高效完成醛类、二芳基甲烷类以及3-取代-2-吲哚酮类底物的氨基化反应,制得文献中极少报道的伯胺产物,产率38-89%。综上所述,基于药效团拼合原理,针对FXR这一与多种疾病密切相关的重要靶标,我们设计并合成了45个化合物(36,A1-19,B1-25),最终发现了该靶标的三个激动剂和一个拮抗剂,并首次利用自主研发的非甾类FXR拮抗剂进行了分子动力学模拟以解释FXR拮抗机制。另外,发展了以二苯基酮亚胺为关键底物的两种优势骨架合成方法,快速构建了两类3-取代-2-吲哚酮类优势分子骨架。这些研究为我们开发新药奠定了基础。