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胃癌是全球严重的公共卫生问题之一,目前认为胃癌筛查及早诊早治是降低胃癌死亡率,提高患者5年生存率的有效手段。然而我国胃癌高发区筛查及早诊早治项目虽已实施十余年,但胃癌高发区内镜筛查效果尤其是重复内镜筛查效果尚缺乏综合全面地评价。此外,内镜筛查项目的筛查年龄、筛查间隔等关键性问题尚有待进一步研究。本研究①依托山东省临朐县胃癌高发现场肿瘤登记数据、胃癌内镜筛查和早诊早治项目前瞻性队列、1989年开始的重复胃镜随访队列三种不同来源数据,综合分析该地区胃癌疾病负担以及内镜筛查和早诊早治项目的实施效果;采用Joinpoint线性回归软件的置换检验分析年龄转折点,并结合内镜筛查在不同年龄组的实施效果探索该地区合适的筛查年龄;利用前瞻性研究设计,从肿瘤预防角度和多状态Markov模型联合探索合适的筛查间隔。本研究发现:一、2012-2019年胃癌发病与死亡趋势分析2012-2019年期间当地胃癌新发病例4731例,因胃癌死亡病例3087例,当地胃癌以非贲门癌为主。2012-2019年间胃癌平均粗发病率和粗死亡率分别为65.48/10万和42.13/10万,线性回归分析结果显示,2012-2019年胃癌粗发病率和粗死亡率整体均呈下降趋势[年度变化百分比（Annual Percent Change,APC）=-4.5%;APC=-3.4%],标化率APC与粗率APC整体趋势保持一致。按照胃癌发病部位分析,非贲门癌的粗发病率和粗死亡率每年分别下降5.1%和3.7%,但贲门癌发病率和死亡率整体平稳,略有上升。二、胃癌内镜筛查和早诊早治项目效果评价与未筛查组相比,内镜筛查能够使浸润性胃癌发病风险下降31%（HR=0.69,95%CI:0.52-0.92）,胃癌死亡风险下降66%（HR=0.34,95%CI:0.20-0.58）。筛查对非贲门浸润性胃癌的发病与死亡风险降低更为明显。按照筛查频率分层,接受一次性内镜筛查与重复筛查者其胃癌死亡风险分别下降了 62%和75%（一次性筛查HR=0.38,95%CI:0.21-0.69;重复筛查HR=0.25,95%CI:0.08-0.77）。生存分析显示,筛查组发现的浸润性胃癌病例总生存率显著高于未筛查组（HR=0.22,95%CI:0.16-0.30）,接受重复筛查的浸润性胃癌病例其5年生存率明显高于一次性筛查和未筛查病例（重复筛查90.2%vs.一次性筛查72.5%vs.未筛查29.2%）。将病例按照早期和进展期分层后,依旧能观察到内镜筛查对生存的保护作用。三、胃癌内镜筛查策略探索1.筛查年龄基于肿瘤登记资料分析,胃癌发病率在40岁出现转折后随年龄增加而显著上升,男性和女性发病转折点分别出现在40岁、45岁;而胃癌死亡率在50岁之前相对较低,男性和女性死亡拐点分别为50岁、55岁。基于内镜筛查前瞻性队列分析结果显示,内镜筛查对发病和死亡的预防效果在50岁以上人群更佳,40-49岁组的筛查效果不具有统计学意义,发病与死亡的预防效果在40-49岁组和50-69岁组间具有统计学异质性,P-heterogeneity 分别为 0.005 和<0.001。2.筛查间隔1)不同胃黏膜病变与胃癌发生风险的关联:与基线胃黏膜病变为正常（Normal）/浅表性胃炎（Superficial Gastritis,SG）的个体相比,胃黏膜病变为慢性萎缩性胃炎（Chronic Atrophic Gastritis,CAG）、肠上皮化生（Intestinal Metaplasia,IM）、低级别上皮内瘤变（Low-grade Intraepithelial Neoplasia,LGIN）的个体进展为胃癌的风险依次增加了 2.91 倍（HR=3.91,95%CI:2.21-6.92）、3.60 倍（HR=4.60,95%CI:2.60-8.14）和16.06倍（HR=17.06,95%CI:9.28-31.35）,分别以高级别上皮内瘤变和浸润性胃癌为研究结局时得到了相似的结果。2)不同筛查间隔与早期胃癌检出率的关联:前次内镜筛查病理诊断为IM/LGIN的个体,与超过2年进行后次内镜筛查相比,在1年内（OR=19.88,95%CI:1.59-248.39）或1-2内（OR=14.92,95%CI:1.83-121.60）进行后次筛查能够显著提高早期胃癌检出率（Pfortrend=0.02）。对前次内镜筛查为SG/CAG的个体,在2年内和2年以上进行重复内镜筛查,其早期胃癌检出率并未发现显著性差异。3)多状态Markov模型探究胃黏膜病变自然史:依托1989年重复胃镜随访队列分析发现,SG/CAG病变的平均逗留时间为9.89年（95%CI:8.87-11.02）,IM病变的平均逗留时间为4.01年（95%CI:3.43-4.69）,LGIN的平均逗留时间为2.19年（95%CI:1.78-2.69）。相较于SG、CAG及IM病变,LGIN的个体进展为胃癌的概率最高且随着时间延长而增加,其1年、3年和5年进展为胃癌的概率分别为0.013、0.029、0.039。综上,本研究基于胃癌高发现场不同来源的数据资料分析发现,内镜筛查和早诊早治能够显著降低胃癌的发病与死亡风险,改善胃癌患者预后。重复内镜筛查可以显著提高筛查对胃癌的预防效果,可根据胃黏膜病变程度设定合理的筛查间隔。对于IM/LGIN患者应尽可能在两年内进行重复筛查,卫生资源充足情况下可缩短至一年,IM根据平均逗留时间可适当延长筛查间隔;对于SG/CAG个体可以间隔两年以上进行重复筛查。此外,根据年龄转折点和内镜筛查亚组分析结果,可适当提高现有的起始筛查年龄。本研究为内镜筛查和早诊早治的推广提供了重要证据,为进一步优化筛查年龄和筛查间隔提供了科学参考。