【摘 要】
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microRNAs（miRNAs）是细胞对外来化合物和毒素反应的主要参与者。然而,它们在有机磷诱导的细胞毒性中的作用尚不清楚。本研究探讨了miR-96-5p参与马拉硫磷对正常人肾细胞（HK-2细胞）的毒性作用和对哺乳动物小鼠肾组织的损伤作用,为有机磷的非胆碱能毒理机制研究提供参考。首先,马拉硫磷可以降低HK-2细胞活力和miR-96-5p的表达。此外,转染miR-96-5p模拟物可减轻马拉硫磷诱导
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microRNAs（miRNAs）是细胞对外来化合物和毒素反应的主要参与者。然而,它们在有机磷诱导的细胞毒性中的作用尚不清楚。本研究探讨了miR-96-5p参与马拉硫磷对正常人肾细胞（HK-2细胞）的毒性作用和对哺乳动物小鼠肾组织的损伤作用,为有机磷的非胆碱能毒理机制研究提供参考。首先,马拉硫磷可以降低HK-2细胞活力和miR-96-5p的表达。此外,转染miR-96-5p模拟物可减轻马拉硫磷诱导的HK-2细胞凋亡,而转染miR-96-5p抑制剂可增加HK-2细胞凋亡。荧光素酶检测表明,miR-96-5p可以直接结合内质网应激标志基因DDIT3的3’非翻译区域。进一步的凋亡相关基因和蛋白的表达分析表明,miR-96-5p可能通过调控DDIT3/BCL-2/Caspase-3信号通路,降低马拉硫磷诱导的HK-2细胞凋亡。其次,分别以1/3LD50、1/10LD50、1/25LD50亚致死剂量马拉硫磷经口灌胃小鼠18天,苏木精-伊红（HE）染色观察各组肾组织病理变化情况,荧光定量PCR和免疫组织化学染色法测定药物处理前后肾组织DDIT3基因的mRNA和蛋白表达情况。亚致死剂量马拉硫磷可以升高小鼠血液中的血尿素氮、肌酐、尿酸含量。HE染色显示,与对照组比较,1/3LD50和1/10LD50剂量组对小鼠肾小球、肾小囊腔内、肾静脉血管损伤显著。荧光定量PCR和IHC结果显示,马拉硫磷可显著升高小鼠肾组织中内质网应激的标志基因DDIT3的mRNA水平和蛋白表达。本研究结果表明,miR-96-5p通过靶向内质网应激标致基因DDIT3,下调DDIT3的表达量保护HK-2细胞减轻马拉硫磷诱导的凋亡。马拉硫磷可显著升高小鼠肾组织中内质网应激的标志基因DDIT3的mRNA水平和蛋白表达。研究结果提示,亚致死剂量马拉硫磷可致肾组织损伤,增加肾细胞的内质网应激,诱导肾细胞凋亡可能是其产生损伤的原因之一。
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