阿尔兹海默症是人体常见的神经性退行病,而Aβ1-42是Aβ淀粉样蛋白寡聚体的主要成分,含量高达90%以上。因此Aβ1-42对聚集有关键的意义。而Aβ1-42的前16号残基属于亲水区,该区域是金属结合的主要区域,由于目前对不同酸度条件下的Cu2+结合模式存在很多争议,主要是不能确定结合模式中组氨酸的位点变化。鉴于此,本文用退火模拟和经典动力学模拟考察了不同酸度下小鼠(m)人类(h)Aβ1-16单体及二聚体。以固定金属结合位点为中心,统计一定范围内的活性位点出现的概率,结合不同p H状态下的构型,预测了Aβ1-16结合Cu2+的位点对p H的依赖性,发现m Aβ单体在p H<6.7的弱酸性状态下以His6参与结合Cu2+为主,p H>6.7的中性及弱碱性条件下,His6或His14参与Cu2+结合的可能性相当。在p H=6.0~7.4范围内,h Aβ单体主要以His6及His13参与金属结合,而p H=7.5时以His13结合Cu2+为主。同时对Zn2+与h Aβ1-16单体结合位点的理论预测也和实验结果吻合的较好。相比之前的研究,该方法可很好预测金属Cu2+、Zn2+与Aβ的结合模式,而且比较明确的界定了某一具体p H下,Aβ肽链可能提供的结合残基位,为实验上难以界定的可能结合位点提供了一种简单易行的解决方案。同时回答了有三个变异残基的小鼠不易感染AD的原因:(1)m Aβ1-16中的Arg5被Gly5替代,使得m Aβ1-16无法形成与h Aβ1-16类似的由Arg5与周围带负电残基(Asp1,Asp7或Glu11)盐桥作用而形成bend结构。(2)m Aβ1-16中Arg13替代了h Aβ1-16中的His13,在弱酸性状态下会与Glu11或Asp7形成盐桥,阻碍了His14靠近N末端去结合金属Cu2+。(3)m Aβ1-16二聚体模拟结果显示异链His难与第一条链的N末端靠近从而不利于形成Cu2+与多链结合的构型而进一步的聚集。而h Aβ二聚体中异链的His靠近第一条链末端的概率较高,故推测h Aβ1-16易与金属Cu2+形成多链结合的聚集体。总而言之m Aβ1-16中His13变异为Arg13不仅减少了有利于金属结合的活性位点,也阻碍了His14参与金属的结合。研究Aβ1-16这个亲水区域后,为了进一步研究疏水区导致的聚集,我们对Aβ1-42全长进行模拟,通过研究不同酸度下淀粉样蛋白(Aβ1-42)单体、三聚体及五聚体的结构变化,寻找蛋白构型受酸度影响的规律。通过三聚体及单体的折叠含量比较我们发现弱酸性状态(p H=5.0~6.0)下对聚集有促进作用,验证了越接近电中性越有利于聚集的现象。当聚集体链数增多时,其结构稳定性受酸度影响较小,聚集的链数越多,其结构受外界影响越小,结合也越稳定。我们还发现β-sheet结构中链与链间氢键的数量呈正相关,折叠量越多,疏水区的氢键就越多,三聚体及五聚体各自在p H=5.0和4.0的状态下所具有的氢键数量最多,说明在弱酸性状态下聚集体的结合也越容易。而通过D23-K28的盐桥分析发现,其对稳定折叠结构具有重要作用,D23的Cγ与Lys28的Nζ间的距离也与疏水区的折叠结构相关,盐桥间距离越近,折叠含量也相应的越高,这说明此时发卡结构保持的越好,而对应的盐桥最近的距离恰恰是在弱酸性状态下。而通过五聚体的模拟我们发现在p H=4.0的酸度下具有较大转角,此酸度下的折叠含量也最高,可见折叠含量与纤维的强度应该成正相关。