【摘 要】
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脑卒中为一种神经性疾病，是三大致死疾病之一，其中缺血性脑卒中约占脑卒中80%，但引发缺血性脑卒中的分子机制仍然不是很清楚。神经递质在生物体多种生理活动中发挥重要的调控作用，很多脑疾病也与神经递质相关。秀丽隐杆线虫具有操作简单，与人类有很多同源基因的优势，常被用来作为研究多种生命活动的模式生物。本实验用自制的缺氧饥饿(Anoxia starvation，AS)装置处理秀丽隐杆线虫后再恢复正常培养环境，来模拟脑缺血再灌注，探究神经递质在缺氧饥饿调控中的作用机制。
本课题通过反向遗传学筛选，对一些神经
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脑卒中为一种神经性疾病，是三大致死疾病之一，其中缺血性脑卒中约占脑卒中80%，但引发缺血性脑卒中的分子机制仍然不是很清楚。神经递质在生物体多种生理活动中发挥重要的调控作用，很多脑疾病也与神经递质相关。秀丽隐杆线虫具有操作简单，与人类有很多同源基因的优势，常被用来作为研究多种生命活动的模式生物。本实验用自制的缺氧饥饿(Anoxia starvation，AS)装置处理秀丽隐杆线虫后再恢复正常培养环境，来模拟脑缺血再灌注，探究神经递质在缺氧饥饿调控中的作用机制。
本课题通过反向遗传学筛选，对一些神经递质的合成或转运相关的突变体在99.999%的氮气20℃条件下AS处理72h，再恢复培养24h后统计存活率。发现编码合成γ-氨基丁酸(GABA)的谷氨酸脱羧酶突变体unc-25(e156)存活率相对于野生型显著性降低，通过对GABA相关的转运体突变体unc-47(n2409)和GABA能D型运动神经元转录调控因子突变体unc-30(e191)AS处理，以及对GABA能神经系统中GABA的缺失恢复和外源添加GABA后，发现GABA能D型运动神经元不参与缺氧耐受调控，GABA的缺氧耐受调控可能与头尾部的GABA能神经元有关。再通过对GABA的相关受体突变体AS处理，发现GABA兴奋性受体突变体exp-1(sa6)存活率相对于野生型是显著性降低的。恢复GABA能神经元AVL、DVB的GABA合成后，发现AS处理后的存活率和排便缺陷表型都被拯救。通过对野生型和unc-25(e156)转录组数据分析发现神经肽基因nlp-40的表达水平上调，定量PCR结果与转录组数据一致，所以神经肽NLP-40可能参与线虫GABA信号介导的缺氧耐受调节作用。
综上所述，本课题通过自制的AS实验模型，发现GABA信号参与秀丽线虫的缺氧耐受调控，这种调控作用可能是通过GABA系统中的神经元AVL、DVB释放的GABA激活下游受体EXP-1来实现的，此外GABA的缺氧耐受作用还可能是与神经肽NLP-40共同作用来调控的。本文通过对GABA系统中的相关的转运体、受体及相关调控通路的研究，探究与缺氧耐受的调控机制，以期为了解缺血性脑卒中发病机制和新药研发提供相关的理论基础。
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