用于肿瘤化疗栓塞的可降解载药凝胶微球和温敏相变水凝胶的研究

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肝癌的治疗是现在医学界的一大困难。介入治疗手段由于其具有微创性、定位准确、可重复性强、并发症发生率低、疗效高等优点,越来越受到医生和广大患者的认同。其中经动脉导管栓塞术(TACE)是通过栓塞剂阻塞肿瘤供血靶动脉使其坏死,同时传输化疗药物进行治疗的介入治疗方法。栓塞剂是TACE研究中的一大热点。本文主要研究了两类不同原理的栓塞剂,通过提高材料本身的生物相容性以及可降解性,减少栓塞剂对于身体造成的危害。一类是可降解的药物洗脱微球,一类是温敏型相变水凝胶。药物洗脱微球(DEB)是指药物负载于微球上,当微球到达肿瘤病灶后,再缓慢释放出来的一种栓塞剂。根据制备的材料的不同,可以分为生物降解型和非降解型两类。所以本文选择了生物可降解的材料——牛血清白蛋白来制备一种新型载药微球。本文用乳液法制备了负载伊立替康的牛血清白蛋白微球,先将20%的牛血清白蛋白(BSA)溶液滴加到含有表面活性剂的大豆油中,形成稳定的乳液后加入交联剂形成凝胶微球,最后用有机溶剂洗涤、干燥得到牛血清白蛋白微球。通过药物浸泡法将伊立替康负载于一定量的BSA微球上,冷冻干燥得到载药微球。我们对微球的形貌、粒径等理化性质进行了表征,BSA微球的粒径呈正态分布,宏观观察其形貌、不团聚、表面平整,在水中溶胀后依旧能保持完整的形貌,溶胀完全后,平均粒径是溶胀前的2.37倍。可见其溶胀效果较好,而且BSA微球在水中溶胀是可以吸附伊立替康达到载药的效果。实验中得到,载药量和包封率分别为9.78%和58.66%。我们还绘制了载药微球的药物释放曲线,在释放初期(前5h)可以观察到一个明显突释现象,80.6%的伊立替康释放出来,接下来的释放趋于稳定,平衡后共有88.4%的药物释放量。微球的降解水平也是我们要探究的一个性质,本文模拟了一个体外降解环境,得到4周内,微球可以在胰酶的作用下完全降解,这也是符合我们预期的降解效果。本文还评估了BSA微球的生物毒性以及负载伊立替康的BSA微球对于的肝癌细胞杀伤力。通过CCK-8试剂盒得到的结果可以认为,BSA微球并没有细胞毒性,而载药BSA微球能够保留药物的灭癌作用,其细胞杀伤力略低于纯药。最后本文通过兔子的活体栓塞验证了负载伊立替康的BSA微球的栓塞效果。本文另一部分工作是对于温敏型相变水凝胶作为载药栓塞剂的研究。我们探究了泊洛沙姆407在不同浓度以及不同溶剂下的温敏性、相变转化效率。制备了负载紫杉醇的P407溶胶,并以接种了肿瘤的裸鼠为动物模型,对比了纯药治疗和药物载体治疗方法下裸鼠的生存状态。实验结果可以证实P407载药体系的抑瘤率更高,这成功的证实了温敏型水凝胶作为栓塞剂的可能性,也为我们的进一步研究其性能打下了基础。
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