妊娠期缺氧对子代大鼠胰岛素抵抗的影响及其机制研究

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目的:本项目旨在研究妊娠期缺氧对出生后子代大鼠胰岛素抵抗的影响,并初步探索脂肪因子分泌型卷曲相关蛋白5(secreted frizzled-related protein5,Sfrp5)与子代胰岛素抵抗可能机制。方法:Sprague-Dawley (SD)孕鼠16只,于妊娠第7天随机均分为常氧对照组[control]和妊娠期缺氧组[maternal hypoxia, MH]以建立妊娠期SD孕鼠缺氧模型。孕鼠分娩后,选取子代雄性大鼠作为研究对象,予母乳喂养至3周龄断奶给予高脂饮食[high-fat diet,HFD],将子代雄性大鼠分为4个实验组:常氧对照+正常饮食组[control];妊娠期缺氧+正常饮食组[MH];常氧对照+高脂饮食组[HFD];妊娠期缺氧+高脂饮食组[MH+HFD],各组继续喂养12周。子代大鼠于3周龄及15周龄分批处死,留取标本进行实验指标检测。留取血液指标进行总胆固醇(total cholesterol, TC),甘油三酯(triglyceride, TG),游离脂肪酸(free fatty acid, FFA),低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterin, LDL-C),高密度脂蛋白胆固醇(high-densitylipoprotein cholesterin, HDL-C),空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)及空腹血清胰岛素(fasting insulin, FINS)测定,并以稳态模型评估其胰岛素抵抗指数(homeostasismodel assessment insulin resistance index,HOMA-IR);观察15周龄子代雄性大鼠肝脏组织病理形态学表现;免疫组织化学检测脂肪组织中巨噬细胞标志物F4/80蛋白表达情况;采用蛋白印迹法(Western Blot, WB)及实时荧光定量聚合酶链反应(quantitativereal-time polymerase chain reaction, QRT-PCR)方法检测3周龄及15周龄子代雄性SD大鼠脂肪组织中脂肪因子Sfrp5及Wnt5a(Wingless-type MMTV integration site familymembers5a, Wnt5a)mRNA及蛋白表达情况;再采用WB方法对Wnt5a/JNK信号传导通路中主要效应分子c-Jun氨基末端激酶1(c-Jun N-terminal kinase1,JNK-1)、c-Jun及胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate1, IRS-1)蛋白表达情况进行检测。结果:妊娠期缺氧可引起子代雄性SD大鼠血清TC, TG, FFA, LDL-C, FINS及HOMA-IR增高,同时其HDL-C降低,差异具有统计学意义(均P<0.05)。病理标本提示妊娠期缺氧组子代大鼠中脂肪含量增加,高脂饮食组肝脏组织中脂肪含量增加,差异有统计学意义(均P<0.05)。免疫组化结果提示妊娠期缺氧组大鼠脂肪组织巨噬细胞标志物F4/80蛋白表达上调(P<0.05)。WB及QRT-PCR检测结果显示3周龄及15周龄妊娠期缺氧组子代雄性SD大鼠脂肪组织Sfrp5的mRNA及蛋白表达水平显著降低,而Wnt5a的mRNA及蛋白表达呈增加现象,Wnt5a与Sfrp5表达比例失衡(均P<0.05)。妊娠期缺氧组子代雄性SD大鼠脂肪组织中P-JNK-1(Thr183/Tyr185), P-c-Jun(Ser63)和P-IRS-1(Ser307)蛋白磷酸化表达显著上调(均P<0.05)。高脂饮食所致高脂血症可协同促进上述各个观察指标的变化(均P<0.05)。结论:妊娠期缺氧子代雄性SD大鼠呈现胰岛素抵抗现象,妊娠期缺氧子代大鼠存在胎儿程序控制。妊娠期缺氧对子代大鼠脂肪组织Sfrp5及其配体Wnt5a表达存在影响,进而通过Wnt5a/JNK信号通路影响胰岛素信号转导通路,可能是其致子代发生胰岛素抵抗的分子机制之一。妊娠期缺氧与高脂血症具有协同促进子代雄性SD大鼠胰岛素抵抗作用。
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