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目的:研究PCP诱导的急性神经性行为损伤中miRNA-143的表达变化规律以及其在行为损伤中的作用及其机制。方法:给成年小鼠单次皮下注射苯环己哌啶(phencyclidine,PCP)(4.0 mg/kg)造急性神经性行为损伤模型,Real-time PCR检测急性模型中小鼠大脑前额叶皮层、纹状体、海马以及血浆miRNA-143的变化趋势。为了更详细地了解miRNA-143在其中的作用机制,我们分别用经典和非经典抗精神分裂药,氟哌啶醇和氯氮平处理小鼠,Real-time PCR检测抗棈神分裂症药物对PCP诱导的miRNA-143的表达变化的影响;为进一步这些药物介导的作用是否由D2多巴胺受体介导的,利用选择性D2受体拮抗剂Eticlopride以及D1受体拮抗剂SCH23390,观察其能否阻断抗精神分裂症药物对miRNA-143的表达的影响。在体外,我们采用HT22细胞模型和原代神经元,分别用NMDA受体拮抗剂AP-5和D2受体激动剂Quinpirole来确定PCP诱导的mi RNA-143的变化到底是由拮抗NMDA受体直接造成的,还是由于拮抗NMDA受体后引起多巴胺能神经元兴奋而间接造成的。通过生物信息预测和具体生物功能研究鉴别miRNA-143的直接靶点。通过第三脑室立体定位注射miRNA-143或miRNA-143inhibitior慢病毒来实现在脑内过表达或敲低miRNA-143,研究其对PCP诱导的急性神经性行为损伤的作用及相关信号通道的变化。结果:成年小鼠单次皮下注射PCP(4.0 mg/kg)0.5 h后,miRNA-143在大脑前额叶皮层和海马区即开始呈现下调趋势;并且在2 h后,下调最显著;6 h后mi RNA-143即回到原表达水平;在模型小鼠血浆中2 h内持续下调。氯氮平以及氟哌啶醇能够翻转PCP诱导的miRNA-143的降低;同样的,D2受体拮抗剂Eticlopride也能翻转PCP诱导的miRNA-143的降低;在体外培养的神经元中,D2受体激动剂Quinpirole能够下调miRNA-143在HT22细胞和原代神经元上的表达,并且D2受体拮抗剂Eticlopride能够阻断Quinpirole的作用,而选择性D1受体激动剂和NMDA受体拮抗剂并不影响miRNA-143的表达,表明急性PCP所下调的miRNA-143表达是由于D2受体兴奋所致。我们发现小鼠脑内过表达miRNA-143后并不能显著改善PCP诱导的小鼠高自发活动和前脉冲惊恐反射(prepulse inhibition,PPI)抑制损伤;相反,脑内敲低miRNA-143明显降低PCP诱导的小鼠的高自发活动(hyperlocomotion),并且显著改善惊恐反射的前脉冲抑制损伤。通过对NRG1(Neuregulin 1)双荧光素酶报告基因的检测,我们证实miRNA-143的靶标蛋白为NRG1。PCP诱导的急性神经性行为损伤中miRNA-143的作用尚需进一步研究证实。结论:本文首次发现抗精神分裂症药物调节miRNA-143表达,其作用是通过D2受体介导。脑内敲低miRNA-143表达对PCP诱导的急性神经性行为损伤有改善作用,mi RNA-143直接靶向作用NRG1从而调节D2受体信号通路可能是这种作用机制之一。