肝纤维化是世界范围内高发病率与高死亡率的疾病,持续的肝纤维化会发展成肝硬化甚至是肝癌,目前各大医药公司及研究机构正致力于肝病治疗药物的研发。本课题将探讨核受体RXRα在肝纤维化过程中的作用,希望能为肝纤维化的治疗提供一定的理论帮助。核受体是一类转录因子超家族,调控着诸多代谢途径,包括脂质和葡萄糖代谢、胆汁酸稳态,以及胚胎发育、生殖、炎症、细胞分化和组织修复等各个方面,同样影响着肝脏再生、纤维化和肿瘤形成。核受体的调控与肝脏疾病密切相关,其中尤其值得关注的一个核受体是RXRα。肝脏是类维生素A的储藏器官,而类维生素A的直接受体RXRα在肝脏中大量表达,同时肝纤维化过程中发现类维生素A的损失和RXRα的表达下调,因此了解RXRα在肝纤维化中的功能,将有助于治疗药物的研发。我们最近研究发现RXRα配体K-80003能够通过RXRα抑制肝纤维化,在此基础上,本课题针对K-80003的衍生物进行筛选,希望找到药效更好的洐生物,并进一步探讨RXRα在肝纤维化中的功能。我们的实验结果表明,三个结构新颖的K-80003衍生物XS-0109、XS-0114和XS-0243能比K-80003更有效地抑制炎症反应及肝纤维化。进一步实验发现,K-80003及其衍生物可以在细胞和动物水平上抑制肝纤维化和炎症,同时K-80003及其衍生物抑制炎症的功能与RXRα表达相关;我们的机制研究发现,K-80003及其衍生物不仅可以有效地抑制TGF-β诱导的α-SMA表达,同时也可以通过调控RXRα与炎症蛋白TRAF2的相互作用进而抑制炎症通路的激活。本实验结果阐明了 K-80003及其衍生物具有抗纤维化及抗炎功能,同时一定程度上解释了抗纤维化及抗炎作用的机制,这为肝纤维化的治疗提供了一个新的途径,同时也为靶向核受体的小分子药物开发提供了一个新思路。