研究目的:作为临床上治疗疼痛的代表性药物,吗啡被广泛地应用于各种急、慢性疼痛和癌性疼痛的治疗。然而长时间使用吗啡会产生很多副作用,包括镇痛耐受、痛觉敏化以及成瘾等。这些副作用,特别是镇痛耐受和痛觉敏化,极大地削弱了吗啡的临床药效和应用。因此,阐明吗啡诱导镇痛耐受和痛觉过敏的机制,找到缓解途径,对于有效应用阿片类药物治疗疼痛具有重要的临床意义和巨大的社会效益。线粒体作为细胞的重要组成部分,是能量产生的主要场所。线粒体通过不断地分裂与融合,调控线粒体的形态、质量和数量相对稳定以维持生物体内稳态。Drp1是一种线粒体分裂必需的分裂蛋白,可通过激活小胶质细胞,释放大量炎性因子,参与多种神经病理性疼痛的发病机制。慢性吗啡诱导的痛觉敏化是神经病理性疼痛其中一种,但Drp1是否参与其发病机制还有待研究。因此我们猜测:吗啡通过促进线粒体分裂蛋白Drp1活性增加引起小胶质细胞活化,升高炎性因子表达水平,进而导致吗啡镇痛耐受和痛觉敏化。研究方法:（1）将野生型雄性小鼠分为4组,构建吗啡镇痛耐受和痛觉过敏模型。第1天和第7天,进行行为学测试。第8天,取2组测试纳洛酮戒断,其他组小鼠腰段脊髓取材,检测Drp1蛋白质水平及其Ser616磷酸化水平。（2）构建野生型雄性小鼠吗啡镇痛耐受和痛觉过敏模型,实验组小鼠采用吗啡与抑制剂Mdivi-1联合给药的方式,然后进行行为学测试,第8天腰段脊髓取材,检测Drp1蛋白质水平及其Ser616磷酸化水平、小胶质细胞活化水平、相关促炎因子的表达水平。并构建野生型雌性小鼠吗啡镇痛耐受和痛觉过敏模型,吗啡与Mdivi-1联合给药后,进行行为学测试。（3）构建Cx3Cr1-Cre ERT/+;Gt（ROSA）26Sor-td Tomato/+基因型雄性小鼠吗啡镇痛耐受和痛觉过敏模型,切片后直接观察小胶质细胞的变化。研究结果:（1）通过连续7天每天2次给小鼠腹腔注射盐酸吗啡注射液,行为学检测结果显示小鼠被诱导出明显的吗啡镇痛耐受和痛觉过敏现象。此外,慢性吗啡作用能引起小鼠腰段脊髓Drp1蛋白质水平和Ser616磷酸化水平增加。（2）通过腹腔注射线粒体分裂蛋白Drp1抑制剂Mdivi-1,行为学检测结果显示吗啡镇痛耐受和痛觉过敏现象被减弱,并且在分子水平能够抑制由慢性吗啡作用引起的小鼠腰段脊髓Drp1蛋白质水平和Ser616磷酸化水平增加。（3）通过腹腔注射线粒体分裂蛋白Drp1抑制剂Mdivi-1,雌、雄小鼠吗啡镇痛耐受和痛觉过敏行为学现象均被减弱。（4）通过腹腔注射线粒体分裂蛋白Drp1抑制剂Mdivi-1,能够抑制吗啡诱导的小鼠腰段脊髓小胶质细胞激活。并且能够抑制吗啡引起的IL-1α表达水平的增加,但不改变Gfap、TNF-α和Tem119的表达水平。（5）在Cx3Cr1-Cre ERT/+;Gt（ROSA）26Sor-td Tomato/+基因型雄性吗啡镇痛耐受和痛觉过敏模型小鼠腰段脊髓和脑部组织中,观察到小胶质细胞的活化。研究结论:（1）慢性吗啡作用能够引起的小鼠腰段脊髓Drp1蛋白质水平和Ser616磷酸化水平增加。（2）线粒体分裂蛋白Drp1抑制剂Mdivi-1可以抑制吗啡诱导的痛觉过敏,但不影响吗啡镇痛耐受和吗啡成瘾现象。（3）线粒体分裂蛋白Drp1抑制剂Mdivi-1可以抑制吗啡诱导的小胶质细胞活化和IL-1α表达水平增加,但不改变Gfap、TNF-α和Tem119的表达水平。（4）抑制线粒体分裂蛋白Drp1可作为预防吗啡诱导痛觉过敏的新靶点。