盐酸度洛西汀及茚地普隆的合成

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本文设计合成了抗抑郁药物盐酸度洛西汀和治疗失眠的药物茚地普隆,并进行了LC-MS和1HNMR表征。第一部分介绍盐酸度洛西汀的合成。本文在已有文献的基础上,设计了一条改进路线,以2-乙酰基噻吩和多聚甲醛为原料,从化学合成到手性拆分,一共经过六步反应合成了最终产物。其中涉及到Mannich反应、NaBH4还原、手性拆分、成醚、单甲基化、成盐等反应。在合成(R,S)-N,N-二甲胺-3羟基-3-(2-噻吩)-1-丙胺时,采用了未见报道的还原方法,将溶剂改为1:1的乙醇和水克服了专利上的原料溶解不完全,还原不彻底,以至于无法进行下步的手性拆分的关键问题;手性拆分时,选用廉价易得的(S)-madelic acid对消旋的产物进行拆分,并通过对溶剂的筛选,选用乙醇做为盐的重结晶的溶剂,得到光学纯度98%以上的盐酸度洛西汀,从而克服了文献专利上光学纯度低的问题。同时,在成盐时使用HCl/乙醚溶液成盐,避免了文献中使用浓盐酸引发副反应,得不到预计产物的问题。通过对工艺的改进,实验室合成285g最终产品时,已经使六步的总合成产率达13.7%。第二部分是茚地普隆的合成,该药物对失眠具有很好的疗效。以2-乙酰基噻吩和DMFDMA为原料,经过缩合、关环、氮的甲基化等七步反应合成了最终的化合物。反应原料简单易得,反应条件温和,产率高,中间体易纯化,七步总产率高达24.8%。
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