糖尿病患者血糖长期过高,会导致机体不同器官及组织受损或功能失调。2型糖尿病是我国成年群体,特别是中老年人群体中常见的慢性病。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)作为胰岛素信号通路的负调控因子,是2型糖尿病的重要靶点。研究安全、高效的靶向PTP1B的新药成为2型糖尿病治疗的新途径。氟原子拥有的极强的电负性,将其引入到前体药物分子中,可以改善药代动力学性质,提高生物利用度。针对靶点蛋白进行含氟化合物的分子设计,成为药物开发及结构改造优化的重要研究方向之一。1)本文以海洋天然产物BPN为基本骨架,以开发具有更好PTP1B抑制效果的含氟抑制剂为目标,通过计算机辅助分子设计结合理性设计,对65个含氟化合物进行筛选。化合物结构经过ChemBioDraw和Chemdraw 3D软件处理,在PyMOL和MGL Tool中对化合物和受体蛋白进行编辑,运行AutoGrid和AutoDock进行受体蛋白和配体分子之间的对接区域的确定和分子对接。根据分子对接结果,我们根据模拟所得半抑制浓度,结合能大小,结合位点及是否存在氢键筛选了五个化合物:b18,b19,b59,b33和b65。2)我们对筛选出的五个化合物进行合成路线的设计,探索了化合物合成条件,进行了合成方法的优化。经过溴代、氧化还原、傅克烷基化等反应,完成了目标化合物(3-溴-2-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄基)-4,5-二甲氧基苄基)苯甲醇,1,2,4-三溴-3-(2-溴-3-氟-6-甲苯)-5,6-二甲氧基苯,4-(4-溴-2,3-二甲氧基-6-甲基苯)-2-氟苯酚,2-(4-溴-2,3-二甲基-6-甲苯)-6-氟苯酚,2-溴-3-(3,4-二氟苯)-1-氟-4-甲苯,2-(3,5-二(三氟甲基)苯甲基)-3-溴-4-氟-1-甲基苯的合成。通过1H NMR和13C NMR确定了化合物的结构。3)对所合成化合物进行了体外PTP1B抑制活性的测定和构效关系分析。发现化合物活性与氟原子个数及取代位点有关。在一定范围内,氟原子个数的增加引起化合物活性的增加。间位以及间位和对位被氟或三氟甲基取代的化合物表现出更好的抑制活性。该测试结果与之前的分子对接结果有高度一致性。化合物b33抑制效果最好。本文通过计算机辅助药物分子设计和理性设计(Rational Design)相结合的方法,进行化合物抑制活性的模拟筛选,选择了五个化合物。对化合物进行了化学合成,并进行了体外活性测试和构效关系研究。期望本论文的工作能够为含氟PTP1B抑制剂的研究提供相关经验和方法参考。