奈帕芬胺制备工艺优化研究

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奈帕芬胺为新一代非类固醇类(NSAID)前体抗炎药物,其眼用混悬液(商品名为Nevanac,Alcon公司)是2005年FDA批准上市的首个眼用NSAIDS前体药物制剂,主要用于治疗白内障手术相关性疼痛和炎症。EMA还批准了奈帕芬胺(nepafenac,由爱尔康开发)的新增适应症,可以用于减轻糖尿病患者白内障手术后的疼痛和炎症,以及降低糖尿病患者白内障手术后出现黄斑水肿的风险。奈帕芬胺的药理是经眼部给药后,可迅速穿过角膜,并在眼组织水解酶的作用下转化为氨芬酸,它能迅速到达靶位点发挥作用。奈帕芬胺与传统非甾体抗炎药相比,具有渗透力强、靶向作用强、毒副作用小等优点。国内已经批准爱尔康(中国)眼科产品有限公司申请奈帕芬胺滴眼液临床注册(临床已批),国内尚未上市。奈帕芬胺的化学名称为2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺,分子式为C15H14N2O2,分子量为254.28,是一种新型眼用解热镇痛抗炎药。本文是关于其合成路线和合成工艺的研究,旨在改进由2-氨基二苯酮为原料合成奈帕芬胺的生产工艺,提高奈帕芬胺产品的收率。综合原料价格、催化剂、温度、氯化剂、纯化溶剂、反应条件和后处理过程,确定其工艺优化条件。实验结果表明:苯硫酚钠同样气味较大且价格较高,不采用此路线。甲硫基乙酸甲酯或甲硫基乙酸乙酯原料不易购买。虽然以甲硫醇钠与氯乙酸甲酯合成制备甲硫基乙酰胺收率较低(45%),但原料易得且价格便宜,质量较稳定大于99%,合成气味较大,建议小规模生产或购买;催化剂四丁基溴化铵与四甲基溴化铵区别不大。氯化剂次氯酸叔丁酯,制备复杂,存放不稳定,检测结果随时变化,暂不采用此路线;以NCS为氯化剂,工艺收率高、质量稳定;硫酰氯的应用克服了次氯酸叔丁酯制备收率低、不易储存的缺点,较N-氯代丁二酰亚胺更有经济优势,但本工艺对温度要求较高,可能会带来能耗的增加,还有待于进一步研究。奈帕芬胺粗品加入40倍体积乙醇中加热溶解,活性炭脱色,降至0℃搅拌析晶得精品(HPLC纯度99.8%),收率80%。优化后得到奈帕芬胺的路线,反应条件温和,重现性好,产品质量稳定。该研究结果对奈帕芬胺的工业化生产具有重要的指导意义,产品收率大幅提高。
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