肺上皮细胞受损时,上皮细胞发生上皮间质转化(EMT),进而促进肌成纤维细胞活化,细胞外基质堆积,引发肺纤维化,最终导致肺功能障碍。尽管最近的研究发现了多种肺纤维化发病的新机制,但寻找有效治疗肺纤维化的药物仍然是当今临床治疗的迫切需求。我们发现应激信号促进肺上皮细胞高表达TRB3,TRB3通过与E3泛素连接酶MDM2相互作用,抑制MDM2泛素化酶功能,导致促EMT核因子SLUG蛋白大量堆积在受损上皮细胞内,进而引发上皮细胞发生EMT,并通过诱导上皮细胞释放炎性细胞因子促进了肌成纤维细胞的活化。敲低TRB3的表达或打断TRB3/MDM2相互作用,能够促进SLUG蛋白的降解,进而抑制肺上皮细施间质转化和肌成纤维细胞的活化。为了把该理论转化至临床治疗,我们从MDM2结构域中筛选到一段可打断TRB3/MDM2相互作用的小分子多狀,并合成订书肤PMR3。该巧书肋能够抑制肺上皮细胞EMT进程和肌成纤维细胞活化,有效治疗急性和慢性肺纤维化。我们的研究不仅发现了肺纤维化发病的新机制,也为肺纤维化和纤维增生性疾病治疗提供了极有前景的先导化合物。