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研究背景和目的：创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)总是伴随着神经元凋亡,海马锥体神经元最易发生凋亡,其病理机制尚未完全清楚。研究表明,凋亡的发生与氧化应激和炎症反应等病理生理改变有关。内源性抗氧化转录因子Nrf2在TBI后病理改变中有神经保护作用,然而,Nrf2通路在TBI后海马功能障碍和神经元缺失过程中的作用尚无研究。本课题拟利用Nrf2基因敲除小鼠,研究海马在TBI后的神经化学代谢改变和病理改变,以及与这些病理改变密切相关的认知功能损害,探讨Nrf2通路在TBI中对认知功能的保护作用。方法：本研究采用自由落体TBI模型,将Nrf2基因敲除小鼠和对照组野生型小鼠致伤。伤后72小时用7.0 T小动物磁共振机进行MRI和磁共振波谱分析(magnetic resonance spectroscopy,MRS)检查,MRS感兴趣区(region of interest, ROI选择右侧海马。伤后第7天处死小鼠,取脑组织作尼氏染色,计数海马神经元数量。另外一批小鼠采用同样TBI模型,伤后第14天开始进行Morris水迷宫试验(Morris Water Maze, MWM)检测认知功能。结果：这种自由落体引起的密闭性脑外伤模型在撞击部位没有出现明显的挫裂伤,而在额颞叶底部出现脑挫伤或者水肿,在T1,T2和DWI像海马结构看似正常。然而,TBI组海马NAA/Cr比值较假损伤组显著下降,Nrf2基因敲除小鼠伤后NAA/Cr比值较野生型小鼠伤后下降更为显著。同样,尼氏染色发现TBI小鼠海马神经元缺失较假损伤组小鼠显著,Nrf2基因敲除小鼠伤后海马神经元缺失较野生型小鼠伤后数量下降更为显著。MwM研究中发现,Nrf2基因敲除和野生型假损伤小鼠MWM表现无显著差异,受伤后小鼠发现水下平台时间延长(p<0.05)。与Nrf2野生型TBI鼠相比,Nrf2基因敲除小鼠TBI后发现水下平台的时间延长,记忆存留试验中在目标象限搜索时间缩短(p<0.05)。在可见平台试验中TBI组和假损伤组表现均提高,提示可以排除由于视力损伤引起的TBI后MwM表现下降；Nrf2基因敲除TBI小鼠和野生型TBI小鼠游泳速度无显著差异,提示Nrf2基因敲除TBI小鼠MWM表现下降是由于认知功能损害而不是运动功能损害引起的。结论：本研究显示小鼠Nrf2基因敲除导致TBI后海马神经元更易受损伤,认知功能损害更为严重,提示Nrf2通路在TBI病理过程中对认知功能有保护作用。