治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)是近四十年来在治疗学领域内崛起的一门新的边缘学科。它通过监测体液内药物浓度并利用药代动力学原理和公式，实施个体化用药，提高药物的疗效，避免或减少毒性反应。TDM已成为当前临床医学中发展最快的领域之一，TDM的实施大大提高了临床患者用药的安全性、有效性和合理性。受此启迪，黄熙在其“证治药动学”假说和“方剂血清成分谱、靶成分概念”的基础上，提出了“方剂治疗药物监测“raditional Chinese medicine recipe therapeutic drug monitoring,TCMR-TDM)”的设想，旨在通过对方剂制剂学、方剂药动学、方剂药效学、方剂治疗学的全面监测，进行方剂配伍-血清化学成分／靶成分-证效关系的研究，建立可靠的方剂质量控制标准，阐明方剂药效物质、方剂配伍理论，尽可能地实施个体化、量化的辨证施治方案，以提高临床疗效和减轻毒副作用。由于方剂TDM属于方剂药理学、中医治疗学的创新领域，涉及多学科、多领域，因此在有限的时间内全面实施上述四个方面困难很大。故本文首先进行了方剂制剂学监测和方剂临床药动学监测的初步探索。 第四军医大学硕士学位论文 目的 本研究旨在进行方剂治疗药物监测的初步探索。选择研究较为成熟 的川苇复方为工具，以血瘀证患者为对象，在对川穹复方剂制剂学监测的 基础上，首次开展与方剂配伍和证相结合的方剂临床药动学研究。为方剂 制剂学监测和方剂临床药动学监测提供可借鉴的模式，为方剂治疗药物监 测的进一步实践奠定基础，同时也为“证治药动学”假说提供临床依据。 方法 1．）0％复方的制剂学监测：采用临床煎煮方法制备川苇汤、）d％丹参 汤、）；l苇赤芍汤，以新建立的HPLC法测定上述制剂中阿魏酸含量。以完 全随机设计的方差分析和 Dunnett t检验进行数据比较。 2．）0％复方的临床药动学监测：（）采用改良水浴法进行血清样品预 处理，以新建立的HPLC法测定健康人和血瘀证患者口服川穹汤后血清阿 魏酸浓度，以3P97药动学拟合软件拟合药动学参数，比较两组之间的药 动学差别。（2）以HPLC法测定血瘀证患者口服川羊汤、）d ％丹参汤、）0 苇赤芍汤后血清阿魏酸浓度，以3P97药动学拟合软件拟合药动学参数， 用随机单应组设计的方差分析＊——幻J检验进行组间差别比较。 结果 1．）0％复方的制剂学监测：（1）川苇复方制剂中阿魏酸HPLC测定的 方法学：以甲醇：水：冰醋酸（36．4：63：0．6，v八）为流动相，以KromasiL C；s柱 （150minX．6 mm，SPm）为固定相，流速 1．0 mL／min，检测波长： 322 urn。在此色谱条件下，阿魏酸和其他峰分离完全，阿魏酸在 3．378一7．882卜g．mL’范围具有良好的线性关系（r＝0．9971），高、中、｛ 浓度下的 日 内和日 间变异系数均巧％，加样回收率为 94．97t5．40－99．2516．2O，最低检坝限为 0．6756 ng。（2）阿魏酸含量坝定 结果：）4％单煎剂 FA含量为 233．16士 1．62pg／g．mL‘，配伍丹参时，其溶 5 第四军医大学硕士毕位论文 出量明显增加，为引0石6士4．9旭g血”’…＜0刀1卜而与赤芍配伍后，FA 溶出量却明显减少，为1乃．78士5．79呛g．InL”’（p＜0刀）。 二．川苇复方的临床药动学监测：（）人血清中阿魏酸HPLC测定的 方法学：以甲醇：水：醋酸（40：59．7：0．3，v／v）为流动相，Diamonsil（TM） 柱门 mm X 4石 mm，5 u m）为固定相，流速 1刀 mL／min，检测波长： 322 nxn，以香豆素为内标。在此色谱条件下，阿魏酸和内标分离完全，阿 魏酸在8刀449一965．3846ng．mL”‘范围具有良好的线性关系（＊0．9981）。最 低检坝浓度为 8＊44 gng·mL’，最低检狈限为 1＊04 ng。高、中、低浓度的 日内和日间变异系数均＜10％，平均回收率为99．3土5．＊％。Q）健康人和血 瘀证患者口服川穹汤后血清阿魏酸药动学结果：两组的药动学参数均符合 开放性二室模型，血瘀证组和健康组的主要药动学参数分别如下： V厂（c）／un．ml1一0＊064士0＊027和0＊093土0＊042；t；n。／min一24．53士23．85 和12．18士5石3；ti／2。／而＊一2刀．85h06．38和114．47士68．94 TIQk加h一4刀2 士3＊二和4．49上2．45；AUC／ng．min刁．ml＊－12062．＊上2145 ＊5和7112．7022 土二565