【摘 要】
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背景与目的:多发性硬化（MS）是以中枢神经系统炎性脱髓鞘为主要病理特征的免疫介导性疾病,多发于青壮年且致残率高,给家庭和社会带来沉重的负担。其发病机制尚未完全明确,而适应性免疫应答的过度激活被认为发挥关键作用。目前,MS的疾病修正治疗药物疗效有限,且可能出现严重的不良反应。因此,探寻高效且特异的免疫调节疗法具有重要科学意义和临床应用价值。树突状细胞（DCs）是功能最强大的专职性抗原提呈细胞。在MS
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背景与目的:多发性硬化（MS）是以中枢神经系统炎性脱髓鞘为主要病理特征的免疫介导性疾病,多发于青壮年且致残率高,给家庭和社会带来沉重的负担。其发病机制尚未完全明确,而适应性免疫应答的过度激活被认为发挥关键作用。目前,MS的疾病修正治疗药物疗效有限,且可能出现严重的不良反应。因此,探寻高效且特异的免疫调节疗法具有重要科学意义和临床应用价值。树突状细胞（DCs）是功能最强大的专职性抗原提呈细胞。在MS中,DCs既可启动自身免疫反应,又可分化为耐受性DCs,诱导并维持免疫耐受,从而成为MS及其动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的潜在治疗靶点。程序性死亡受体-1（PD-1）,是一种免疫抑制性受体,广泛表达于各类免疫细胞表面。其配体PD-L1,主要表达在抗原提呈细胞,如DCs表面。PD-1/PD-L1信号通路的失调在MS/EAE的发病中发挥重要作用,PD-L1或可成为MS/EAE免疫调节的新分子,其具体作用及机制尚待探索。PD-L1可触发PD-1信号通路,抑制DC活化并诱导免疫耐受,但在MS/EAE中尚无相关研究。本研究旨在探讨可溶性PD-L1（sPD-L1）对EAE的免疫调节作用,明确sPD-L1在EAE体内及在体外调控DCs免疫耐受的作用,以期为MS的治疗提供新的策略和理论依据。材料和方法:（1）将髓鞘少突胶质糖蛋白（MOG）35-55肽段、含灭活结核分支杆菌H37Ra的完全弗氏佐剂充分混合乳化后给予C57BL/6雌性小鼠背部皮下注射,并于当天及免疫第2天腹腔注射百日咳毒素,从而构建EAE动物模型。造模后每天进行体重监测及临床症状评分,直至发病高峰。于开始发病后给予治疗组每只小鼠sPD-L1连续腹腔注射5天。（2）在疾病活动高峰期获取小鼠脊髓制作切片,进行苏木精-伊红染色和固蓝染色,观察脊髓炎性细胞浸润和脱髓鞘情况。获取小鼠脾脏制备单细胞悬液,流式细胞术检测DC细胞比例及DC表面MHC-Ⅱ、CD40和CD86的表达水平。（3）于发病高峰期提取EAE小鼠股骨和胫骨骨髓来源的单个核细胞进行体外培养,加入IL-4和GM-CSF诱导分化为DCs。于培养的第6天向培养基加入脂多糖刺激DCs成熟,于第7天加入sPD-L1,于第8天收获细胞。（4）利用扫描电子显微镜观察骨髓来源DCs的表面形貌。流式细胞术检测各组培养BMDCs表面MHC-Ⅱ、CD40和CD86的表达水平。研究结果:（1）给予雌性C57BL/6小鼠MOG35-55肽段、完全弗氏佐剂和灭活结核分支杆菌H37Ra的混合乳液皮下注射,以及百日咳毒素腹腔注射,成功建立了EAE小鼠模型。（2）sPD-L1可明显降低EAE的临床症状评分,减少脊髓内的炎性细胞浸润,并使脊髓脱髓鞘程度减轻。（3）与正常对照组小鼠相比,EAE小鼠脾脏DCs表面MHC-Ⅱ和CD86的表达水平较高。sPD-L1治疗组小鼠脾脏DCs表面CD86的表达水平较未治疗EAE组降低。（4）IL-4和GM-CSF可诱导骨髓来源的单个核细胞分化为纯度较高的DCs。脂多糖刺激可使培养的DCs表达MHC-Ⅱ、CD40和CD86显著增加。sPD-L1处理可使经脂多糖刺激的DCs表面MHC-Ⅱ和CD86表达降低。结论:（1）sPD-L1对EAE小鼠的治疗效果显著,能够改善临床症状,减轻脊髓炎性细胞浸润和髓鞘脱失。（2）EAE小鼠脾脏DCs较为成熟且免疫活性较高,其MHC-Ⅱ和CD86的表达水平高于正常小鼠。（3）在EAE体内,sPD-L1治疗可下调脾脏DCs共刺激分子CD86的表达,诱导DCs向耐受性表型转变。（4）在体外,sPD-L1可抑制EAE小鼠骨髓来源DCs的成熟和活化。
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