论文部分内容阅读
宫颈癌是全球女性中仅次于乳腺癌的最常见的妇科恶性肿瘤,在一些发展中国家其发病率位居第一。近年来宫颈癌有年轻化的发展趋势,严重威胁女性的生育,甚至生命。研究宫颈癌发生的分子机制,为宫颈癌的早期诊断和靶向治疗提供理论依据是十分重要的。研究证实肿瘤的发生与细胞内信息的传递密切相关,丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号转导途径是细胞内重要的信号传导系统,是众多信号转导途径的汇聚点和共同通道。在哺乳动物细胞中已经发现3种不同的MAPK,即胞外信号调控激酶(extracellular signal- regulated kinase,ERK)、c-Jun N末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)、P38丝裂原活化蛋白激酶(P38 mitogen-activated protein kinase,P38)。其中与ERK相关的细胞外信号转导通路是MAPK系统中主要和经典的通路,研究证实,ERK通路参与调节细胞增殖、分化、转移、血管发生、凋亡等过程。PERK即磷酸化的ERK,是ERK的活化形式,是ERK信号通路活化的标志。c-fos定位于人染色体14q21-31,是编码核蛋白的癌基因,属于立早基因的成员,编码的核蛋白c-fos的分子量为62kD,由380个氨基酸组成。单独的c-fos是没有功能的,必须和c-jun形成异源二聚体后具有转录激活活性,故又称转录因子AP-1。AP-1可以结合到多种与肿瘤发生、演进相关的基因启动子和增强子上,诱导靶基因的过表达而引起致癌作用。研究表明,AP-1与细胞增殖、分化相关,在肿瘤转化乃至逆转中均起关键作用。目的:近年来许多肿瘤中包括胃癌、喉癌、卵巢癌、皮肤鳞状细胞癌等均发现ERKl/2、PERK、c-fos蛋白的高表达及活性异常。但有关ERK信号通路在人宫颈癌中的作用机制报道较少,目前国内尚无宫颈癌组织中PERK蛋白表达的研究报道。本研究以PERK作为ERK信号通路活化的标志,应用免疫组化方法检测PERK与c-fos蛋白在人宫颈癌组织中的表达,探讨ERK信号通路、c-fos蛋白在宫颈癌中的活化状态及作用机制,为宫颈癌的生物靶向性治疗提供可靠的理论依据。方法:选取河北大学附属医院、保定市第一中心医院及河北医科大学第三医院2007～2010年间有完整临床资料并经病理确诊的石蜡包埋宫颈组织共100例,分为三组,A组为宫颈癌组40例,分为高分化20例(A1组)和低分化20例(A2组),有淋巴结转移18例(A3组)和无淋巴结转移22例(A4组),B组为宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelia lneoplasia,CIN)组30例,C组为正常宫颈组30例。所有组织术前均未经化疗和放疗。应用免疫组化方法检测PERK与c-fos蛋白在人宫颈癌组织中的表达。应用SPSS 13.0统计软件进行数据处理。临床一般资料为计数资料,采用多个样本率比较的卡方检验及校正的卡方检验。三者之间比较,P<0.05有统计学意义;三者中两两比较,P<0.0125有统计学意义。相关性分析用等级资料的Spearman秩相关,以r=0作为判断相关性存在的标准。结果:1 PERK蛋白在宫颈组织中的定位及表达:PERK的表达位于细胞核及细胞浆,但主要位于细胞核中,呈棕黄色颗粒,弥漫性分布,有时呈团块状或条索状聚集。PERK在A组、B组、C组中的阳性表达率分别为70%、36.7%、3.3%,三组之间差异有统计学意义(P<0.05)。A组中PERK的表达率明显升高,与B组及C组相比,差异均有统计学意义(P<0.0125),且B组与C组相比,差异有统计学意义(P<0.0125)。A1组中PERK的阳性表达率85%高于A2组的55%,差异有统计学意义(P<0.05);A3组中PERK的阳性表达率为88.9%高于A4组的54.5%,差异有统计学意义(P<0.05)。2 c-fos在宫颈组织中的定位及表达:c-fos的表达位于细胞核,呈棕黄色颗粒,弥漫性分布,有时呈团块状聚集。c-fos在A组、B组、C组中阳性表达率分别为57.5%、23.3%、0%,三组之间差异有统计学意义(P<0.05)。A组中c-fos的表达率明显升高,与B组及C组相比,差异均有统计学意义(P<0.0125),但B组与C组相比,差异无统计学意义(P=0.016)。A1组中c-fos的阳性表达率95%高于A2组的45%,差异有统计学意义(P<0.05);A3组中c-fos的阳性表达率为77.8%高于A4组的40.9%,差异有统计学意义(P<0.05)。3宫颈癌组中PERK蛋白表达和c-fos蛋白表达的相关性:宫颈癌组中PERK蛋白表达与c-fos蛋白表达呈正相关(r_s=0.430 ,P<0.05)。结论:1宫颈癌组中PERK、c-fos蛋白的表达明显高于宫颈上皮内瘤变组和正常对照组,提示PERK、c-fos蛋白的高表达可能参与宫颈癌的发生,为宫颈癌的早期诊断提供理论依据。2 PERK、c-fos蛋白在宫颈癌高分化组的表达高于低分化组,有淋巴结转移组的表达高于无淋巴结转移组,提示PERK、c-fos蛋白的高表达在宫颈癌的分化、转移中可能起促进作用。3 PERK蛋白与c-fos蛋白在宫颈癌中的表达呈正相关,推测ERK信号转导通路可能通过调控c-fos的表达促进宫颈癌的发生,两者协同作用,可能是宫颈癌发生的分子机制之一。