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线粒体是细胞能量代谢与自由基产生的主要细胞器,线粒体功能异常与肥胖、高血糖、高血脂等代谢综合征的发生发展密切相关,因此维持线粒体功能具有重要意义。肥胖易感(obesity prone,OP)与肥胖抵抗(obesity resistant,OR)个体在能量代谢、氧化还原稳态等方面存在差异,但线粒体稳态差异对不同肥胖表型个体的影响尚不清楚。丁酸属于短链挥发性脂肪酸,是肠道厌氧菌群发酵后的产物,极易与钠结合形成丁酸钠(sodium butyrate,NaB)。研究证实,NaB能够改善组织抗氧化酶活性,影响糖脂代谢过程,对线粒体代谢具有一定的调节作用,但具体机制尚不明确。本研究拟通过建立不同肥胖表型大鼠,探究骨骼肌线粒体能量代谢和氧化还原稳态的周期性变化规律,通过NaB干预进一步明确NaB对不同肥胖表型大鼠骨骼肌调节机制和剂量效应。高脂日粮诱导OP和OR大鼠模型,在8周、14周和20周分别采样,分析体重、血糖、胰岛素水平和HOMA-IR指数;测定腓肠肌和胰腺氧化还原相关指标、线粒体抗氧化酶(GSH-px、Mn-SOD)活性、乙酰CoA、NADH/NAD~+比值、ATP和乳酸水平。结果表明,8周~20周高脂饲喂导致OP大鼠腓肠肌、胰腺氧化应激,T-AOC、SOD及线粒体抗氧化酶水平显著降低,ROS和MDA水平上升,线粒体ATP生成不足,能量代谢减弱。与OP大鼠相比,OR大鼠在高脂饲喂8周~14周可维持较强的线粒体能量代谢功能,且在整个饲喂周期OR大鼠骨骼肌及胰腺抗氧化相关指标均显著高于OP大鼠。高脂日粮饲喂OP与OR大鼠8周后,分别添加4%、5%、6%NaB干预12周。结果显示,NaB干预能有效保护高脂日粮引起的肥胖大鼠腓肠肌和胰腺氧化应激,提高T-AOC、抗氧化酶(SOD、GSH-px)活力以及GSH/GSSG比值,降低ROS水平和MDA含量,可能是通过调节Nrf2抗氧化通路,增强PI3K、Nrf2 mRNA表达,抑制GSK-3β活性,上调下游抗氧化基因NQO-1、HO-1 mRNA表达,提高了组织抗氧化能力。同时,NaB干预可显著提高OP与OR大鼠腓肠肌Glut4、IRS-1 mRNA表达水平,抑制胰腺Bax、Casepase 3表达,提高Pdx1、MafA、Bcl-2 mRNA表达水平,增加胰岛素分泌和肌肉胰岛素敏感性。NaB的调节作用与其显著提高线粒体抗氧化酶MnSOD和GSH-px的活性、线粒体膜电位、NADH/NAD~+比值、乙酰CoA和ATP生成、TFAM和PGC-1α表达及线粒体DNA拷贝数密切相关。此外,5%、6%NaB干预OP大鼠,4%、5%NaB干预OR大鼠效果较为显著,表明不同肥胖表型个体NaB干预存在剂量效应,相关机制有待进一步研究明确。