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本研究以PEG-PLGA纳米粒为载药系统,抑肽酶为靶向头基,利用冰片的促透作用,构建脑内递药系统。利用与BBB上高表达的LRP具有高度亲和力的抑肽酶的寻“靶”能力,将体循环中的载药纳米粒特异性地输送到BBB部位；利用冰片促透与LRP介导内吞作用,增加载石杉碱甲纳米粒的入脑量,以期对阿尔茨海默病(AD)有修复记忆力损伤效果。基于上述课题设计思路,本论文共分为以下四章。第一章Apr-NP纳米粒脑内递药系统的构建、优化及表征采用马来酰亚胺基与巯基的特异性反应,合成了抑肽酶修饰的聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(Apr-PEG-PLGA),采用乳化溶剂蒸发法制备了NP及Apr-NP纳米粒,最终得到的制备条件为：聚合物总量2Omg, trout’s试剂与抑肽酶的摩尔比为30：1,抑肽酶上巯基的数目约为1.15个,免疫电镜观察证实纳米粒表面存在具有活性的抑肽酶。Apr-NP和NP以及载石杉碱甲(Hup A)的NP-Hup A和Apr-NP-Hup A的平均粒径在100nm以下,Zeta电位-22mV,电镜观察纳米粒形态为类球形,粒度分布均匀、圆整；载药量和包封率较高(写上具体数值),4h内的体外泄漏率低,96h的体外累积释放率为60%,抑肽酶修饰对体外释放率无显著影响第二章Apr-NP/冰片递药系统脑靶向性评价通过体外BBB细胞模型、体内药动学、组织分布研究以及小动物活体成像技术对Apr-NP的脑靶向性、冰片促进纳米粒的入脑量进行了系统的评价。细胞摄取试验结果表明,抑肽酶修饰可显著提高BCEC对NP-C6和Apr-NP-C6的摄取,伍用冰片可进一步增加两种纳米粒的细胞摄取量；小动物活体成像试验结果表明,抑肽酶的修饰的纳米粒具有明显的脑靶向效果,伍用冰片后可进一步促进NP-DiR口Apr-NP-DiR的入脑量。药动学试验试验结果表明,与HupA溶液组相比,NP-Hup A组AUC明显增加,t1/2显著延长；与NP组相比,抑肽酶修饰及伍用冰片对纳米粒体内药动学行为无显著性影响。小鼠组织分布试验表明,与NP-Hup A组相比,Apr-NP-Hup A组脑内药物浓度显著提高,脑靶向指数为1.97,具有明显的脑靶向效果；给予冰片灌胃,亦可增加NP-Hup A入脑量,脑靶向指数为1.86；与Apr-NP-Hup A组相比,冰片灌胃可进一步提高纳米粒入脑量,脑靶向指数2.71,说明冰片对普通纳米粒及抑肽酶修饰的纳米粒均有较明显的促透效果。第三章Apr-NP-Hup A冰片递药系统对AD模型大鼠的初步药效学研究通过Morris水迷宫评价了载药纳米粒经抑肽酶修饰和冰片合用对AD模型大鼠记忆力损伤的修复效果。以A825-35诱导复制大鼠AD模型,通过Morris水迷宫试验对载药纳米粒修复记忆力损伤的效果进行评价,结果表明,与NP组比较,抑肽酶修饰纳米粒或给予冰片灌胃均可提高AD模型大鼠的记忆恢复效果,：抑肽酶修饰与冰片灌胃对记忆力损伤的修复有相加作用,各主要组之间的差异有统计学意义。第四章冰片促透机理研究通过研究冰片对BCEC上ZO-1和P-gp表达量的影响、对细胞膜流动性和ATP耗竭量的影响,试图从多种角度来探讨冰片促透的机制。试验结果表明,冰片能降低BCEC上ZO-1的表达量、增加细胞膜的流动性,影响细胞问的紧密连接；冰片可耗竭BCEC的ATP,降低P-gp蛋白的表达,故冰片促透可能与抑制P-gp的表达和功能有关。综上所述,本文用抑肽酶修饰PEG-PLGA纳米粒,与冰片的促透作用合用,构建了一种新型的脑靶向递药系统,可有效提高载药纳米粒的入脑效率,并对AD大鼠有明显的修复记忆力损伤效果。本研究为阿尔茨海默病等脑部疾病的治疗提供了新的方法和思路,具有潜在的应用价值。