论文部分内容阅读
蛋白质激酶家族在人体的许多生命过程中都发挥着十分重要的作用,己成为仅次于G偶联蛋白受体的第二大类药物靶点。而此家族中的细胞周期素依赖性激酶(Cyclin-dependent kinase, CDK)家族在细胞周期过程中的作用尤为重要。CDK2更是由于其与癌症的密切关系,吸引了很多研究者的关注。CDK2是CDK家族中的一个重要的成员,它与细胞周期素(cyclin) A和E相关,且已经被证实与癌症等疾病有着极其重要的联系,因此CDK2被认为是治疗细胞周期紊乱抗癌药物中一个很有前途的靶标。在本文中,我们共对111个吡唑[1,5-a]嘧啶(简称PHTPPs)衍生物的CDK2/cyclinA抑制剂进行了三维定量构效关系研究。基于位阻场、疏水场和氢键供体场,我们构建了最优比较分子相似性指数模型,其结果(Q2=0.516, Rncv2=0.912, Rpre2=0.914, Rm2=0.843, SEP=0.812, SEE=0.347和最佳组分数为10)显示此模型具有良好的内部和外部的预测能力。等势线图结果进一步表明：(1)当抑制剂分子中R1处的取代基较大时有利于提高其抑制能力,但如果此处存在氢键受体基团将不利于抑制活性；(2)当R2区域内存在疏水性基团将有利于提高抑制剂的抑制能力；(3)R3对大型亲水性基团耐受性良好,同时此处近端氢键受体取代基是有利的,而远端的氢键受体取代基是不利的；(4)在R4区域内大的和疏水性的取代基对生物活性是有益的；(5)7-N-aryl取代基对于提高PHTPP抑制剂的活性起着至关重要的作用。最后,对接和分子动力学模拟结果表明,PHTPP衍生物主要通过氢键和疏水作用以“飞行的蝙蝠”的活性构象结合到CDK2上。综合比较分析表明,PHTPP衍生物在CDK2的三磷酸腺苷(Adenosine Triphosphate, ATP)空腔中吻合良好,尽管有一些小的偏转,但PHTPP杂环骨架与ATP的腺嘌呤基团大部分重叠。与许多其它结合到ATP空腔里的抑制剂相比,PHTPP类似物遵循了该激酶嘌呤类抑制剂的结合方式。本文通过研究PHTPP类抑制剂的结合机制和结构特征,有利于开发更有效的CDK2抑制剂,希望这类抑制剂将很快通过大量的筛查而进入临床研究。