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研究背景肥胖是一种由于机体能量摄入和代谢失衡引起的,以白色脂肪组织增多为特征的代谢性疾病,是胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR)最常见的病因。肥胖个体常伴有交感神经系统(Sympathetic Nervous System,SNS)活性明显增加。然而,肥胖个体累积的白色脂肪影响外周葡萄糖处理组织(如肌肉组织和脂肪组织)交感神经活性并导致IR的机制尚不完全清楚。肥胖IR个体常存在盐敏感性高血压。控制饮食盐摄入量,可以改善肥胖个体的高血压和IR情况,但是高盐参与肥胖IR机制尚不明确。我们的前期研究表明,在慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease,CKD)动物模型中,高盐通过增强肾脏传入传出神经活性,活化肾-脑肾素-血管紧张素(renin-angiotensin system RAS)轴,促进肾脏纤维化。因此,我们的假设是,高脂饮食(High fat diet,HF)增加白色脂肪组织传入冲动,反射性地活化肌肉和脂肪组织传出神经活动,引起活性氧成分(Reactive Oxygen Species,ROS)和血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ,AngⅡ)增加,损害局部组织葡萄糖摄取,促进IR的发生发展。高盐摄入能进一步活化该过程。研究方法实验处理1.雄性SD大鼠(180-220g)高脂正常盐饲料(脂肪热量占60%,0.4%NaCl,5.0Kcal/g,HF组)或普通正常盐饲料(脂肪热量占17%,3.7Kcal/g,0.4%NaCl,Control组)饲养9周后,HF组或Control组大鼠随机分为两组,分别给予高脂正常盐和高脂高盐(脂肪热量占60%,5.0Kcal/g,4%NaCl)饲料及普通正常盐和普通高盐饲料(脂肪热量占1 7%,3.7Kcal/g,4%NaCl),继续饲养3周;实验处理2.雄性SD大鼠(180-220g)高脂正常盐饲料饲养9周后,接受高脂高盐饮食,随机分为11个处理组:氯沙坦(0/1/500mg)灌胃组,人工脑脊液脑室给药对照组,氯沙坦脑室给药组,可乐定脑室给药组,附睾脂肪去神经组,附睾脂肪局部注射树脂毒素选择性去传入神经组,附睾脂肪注射盐水对照组,Tempol灌胃给药组,肼屈嗪灌胃组,继续饲养3周。研究结果本模型HF大鼠脂肪代谢功能紊乱,局部RAS/ROS活化,脂肪组织传入SNS冲动增加。HF大鼠中枢RAS/ROS活化,中枢SNS输出增加。HF大鼠肌肉和脂肪组织SNS传出冲动增加,局部RAS/ROS活化,肌肉组织血流灌注降低,肌肉和脂肪组织胰岛素信号受损,组织局部糖摄取减少、胰岛素敏感性降低。高盐饮食进一步活化脂肪-脑-肌肉RAS/ROS/SNS轴,降低外周组织糖摄取,加重全身IR。脂肪组织去神经或选择性去除传入神经,明显减少中枢SNS传出冲动,降低肌肉组织SNS活性,增加肌肉组织糖摄取及血流灌注,改善全身IR。中枢氯沙坦给药阻断中枢RAS/SNS、中枢可乐定给药阻断中枢SNS,显著改善高盐饮食的HF大鼠脂肪、肌肉组织局部RAS/ROS/SNS系统活化,上调胰岛素信号通路相关蛋白,增加组织糖摄取,改善全身IR。研究结论高脂饮食活化白色脂肪组织的交感传入神经,激活脂肪-脑-肌肉RAS/ROS/SNS轴,降低外周组织糖摄取,导致IR,高盐进一步活化该过程。