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背景与目的：参加1990～1991年海湾战争的近70万美国军人中,至少四分之一在战后出现了持续的、难以处理的健康问题,包括认知困难、持续广泛的疼痛、疲劳、头痛、慢性腹泻、皮疹等,被称为海湾战争综合征(Gulf War Syndrome,GWS)或海湾战争疾病。GWS的病因可能包括贫铀、油井火焰烟雾、神经毒气、溴化吡啶斯的明(PB)及杀虫剂(DEET)、疫苗接种、心理应激、感染性疾病等多种因素。海湾战争流行病学研究一致性发现,溴化吡啶斯的明及杀虫剂是与GWS明显有关的唯一两种接触,较长时间服用PB或多量使用杀虫剂者,GWS发生率增高。有关研究表明,GWS患者大脑海马、扣带回等脑区体积缩小。动物实验也提示海马神经细胞死亡。米诺环素(盐酸二甲胺四环素,minoeyeline hydroehloride)为第二代人工半合成四环类抗生素。研究表明,米诺环素是一种Caspase-3抑制剂,具有神经保护作用。本实验目的,联合应用PB及DEET建立海湾战争大鼠模型,观察海马CA1区神经细胞凋亡、凋亡蛋白酶激活因子-1(Apaf-1)及Caspase-3的表达,并探讨米诺环素的神经保护机制。方法：采用Abdel-Rahman法建立海湾战争综合征大鼠模型。实验设立对照组、束缚组、PB/DEET组、模型组、低剂量米诺环素组、高剂量米诺环素组。束缚组大鼠给与固定束缚,置于暗环境中,每次20分钟。模型组：参照Abdel-Rahman文献建立海湾战争大鼠模型,大鼠每天给与溴化吡啶斯的明(1.3mg/kg/d)口服,DEET (40mg/kg/d)以70%乙醇皮下注射,暗环境固定束缚20分钟。PB/DEET组：每天给予PB及DEET皮下注射。低剂量米诺环素组：米诺环素15mg/kg/d,腹腔注射,余同模型组。高剂量米诺环素组：米诺环素45mg/kg/d,腹腔注射,余同模型组。对照组大鼠自由取水进食,给与等量的酒精溶液皮下注射。实验周期为28天。在0天、14天及28天测定大鼠体重。实验结束后,行多聚甲醛灌流固定、取脑、石蜡包埋、切片、采用免疫组化检测大鼠海马CA1区神经细胞Apaf-1及Caspase-3的表达,采用TUNEL法检测海马CA1区神经细胞的凋亡情况。结果：各组大鼠体重均有不同程度的增加,4周后对照组大鼠体重增加了79%,束缚组为75%,PB/DEET组为49%,模型组为47%,低高剂量米诺环素组为70%,高剂量米诺环素组为71%。PB/DEET组与对照组、模型组与束缚组相比,体重增幅减少,P<0.01,有统计学差异；束缚组与对照组相比,模型组与PB/DEET组比较,体重增加相似,P>0.05,无统计学差异；低、高剂量米诺环素组与模型组相比较,体重增加明显,P<0.01,有统计学差异。束缚组与对照组相比较以及PB/DEET组与模型组相比较,海马CA1区神经细胞凋亡数量、Caspase-3及Apaf-1积分光密度无统计学意义(P>0.05)。模型组与对照组相比,海马CA1区凋亡细胞数增多,Caspase-3及Apaf-1积分光密度明显增高,统计学差异非常显著(P<0.01)。低、高剂量米诺环素组与对照组比较,海马CA1区凋亡细胞数增多,Caspase-3及Apaf-1积分光密度明显增高,统计学差异非常显著(P<0.01)。低、高剂量米诺环素组与模型组比较,海马CA1区凋亡细胞数减少,Caspase-3积分光密度降低,统计学差异非常显著(P<0.01)。两个剂量米诺环素对海马CA1区神经细胞凋亡数目、Caspase-3及Apaf-1积分光密度的影响并未显示明显差异(P>0.05)。结论：1、束缚应激对大鼠体重增幅无明显影响,对海马CA1区神经细胞未见明显损害。2、海湾战争综合征大鼠模型体重增幅减少,海马CA1区神经细胞凋亡增多,Caspase-3及Apaf-1表达增加,考虑与PB及DEET有关。3、米诺环素通过抑制Caspase-3的表达,减少神经细胞凋亡,对海马CA1区神经细胞具有神经保护作用。4、低、高剂量米诺环素对海湾战争大鼠模型的海马神经细胞保护作用未见明显区别。