阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）是最常见的老年神经退行性疾病之一,其临床症状的主要特征是渐进式的认知功能衰退、记忆障碍和人格异常改变。以β淀粉样蛋白形成的致密斑、异常磷酸化tau蛋白伴神经元纤维缠结、神经元及突触数量减少等为典型病理学特征。目前,AD的发病机制尚未完全明确,且尚无有效治愈手段。因此,AD的病理机制及药物靶点还需要进一步探索和研究。硒是哺乳动物必需的微量元素之一,含硒化合物可以改善AD模型小鼠的认知功能,但目前机理并不清楚。硒在动物体内主要以硒代半胱氨酸（Sec,U）的形式存在于各种硒蛋白中,其生理功能通过硒蛋白实现。硒蛋白F（SELENOF）是人体25种硒蛋白之一,硒蛋白F与UDP-葡萄糖:糖蛋白葡萄糖基转移酶（UDP-glucose:glycoprotein glucosyltransferase,UGGT）紧密结合驻留在内质网内。UGGT是内质网中的糖基化酶之一,其主要功能是识别错误折叠的糖蛋白,并通过N-糖基化的修饰促进错误折叠的底物同分子伴侣钙联结蛋白（CNX）/钙网蛋白（CRT）和折叠酶ERp57结合。硒蛋白F可能通过与UGGT结合,利用其C端的硫氧还原蛋白类似结构域,参与蛋白质二硫键的还原或异构,从而参与了蛋白质折叠的质量监控过程。硒蛋白F表达受内质网应激（ERS）的调控。在AD病理进程中,β淀粉样蛋白的毒性影响了内质网正常功能,引起ERS,而ERS反过来进一步促进了β淀粉样蛋白沉积,两者形成恶性循环,最终引起大量神经细胞凋亡。我们实验室前期研究发现,使用不同浓度的Aβ聚集体处理细胞后,硒蛋白F会产生不同响应。所以我们推测硒蛋白F可能参与了AD进程中糖基化蛋白正确折叠的质量监控,如APP代谢中需要糖基化的BACE-1蛋白,从而深入参与了AD病程。首先,通过使用蛋白免疫印迹检测6月龄C57BL/6小鼠皮层、海马、嗅球、小脑中硒蛋白F的表达,我们发现硒蛋白F在皮层、海马、嗅球中表达丰富,在小脑中表达相对较少;免疫染色方法进一步确认了硒蛋白F在海马中的分布情况。我们采用蛋白免疫印迹检测AD病人前额叶组织样品硒蛋白F表达情况,发现AD病人与对照相比,硒蛋白F显著下降（*p<0.05）。同样,我们发现在AD动物模型3×Tg-AD小鼠海马中的硒蛋白F表达也显著下降（*p<0.05）。随后,我们利用腺病毒包装干扰硒蛋白F表达的sh RNA,感染N2a-APP695-sw细胞和3×Tg-AD原代神经元细胞。结果表明,与对照相比沉默硒蛋白F表达后,细胞中BACE-1、Aβ1-42、Aβ寡聚体显著增加（*p<0.05）。最后,我们利用腺相关病毒r AAV9包载干扰硒蛋白F表达的sh RNA,在3×Tg-AD小鼠4月龄时,脑立体定位微量注射到小鼠海马CA3区,并在小鼠7月龄时进行旷场实验和水迷宫实验检测其焦虑情绪和认知记忆功能。结果显示,干扰硒蛋白F表达后与对照相比,小鼠的学习和记忆能力下降,主要表现为逃避潜伏期显著上升（*p<0.05）和24h穿越平台次数显著下降（*p<0.05）。使用蛋白免疫印迹检测干扰小鼠海马区的硒蛋白F以及APP代谢相关蛋白s APPβ、BACE-1、Aβ1-42的表达。结果表明,腺相关病毒包载的sh RNA显著下调了硒蛋白F的表达（*p<0.05）,而s APPβ、BACE-1、Aβ1-42表达显著增加（*p<0.05）。与此同时,干扰硒蛋白F的表达并没有导致3×Tg-AD小鼠脑内内质网应激和炎症程度加重。综上所述,硒蛋白F在脑内表达丰富,其表达水平在AD后期降低,沉默该基因会引起Aβ1-42及APP剪切相关的酶表达水平升高而引起小鼠认知能力下降。说明晚期AD病人脑内硒蛋白F下降可能与病人脑内Aβ1-42增加及病情加重有关。