目的:雷公藤内酯醇(triptolide, TR)具有免疫抑制、抗炎、抗生育和抗肿瘤等生物活性,但其心脏、肝脏、肾脏、雄性生殖系统和血液系统等毒性限制了其临床应用。(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(LLDT-8)是TR衍生物,体外对细胞免疫和体液免疫应答以及细胞因子网络的抑制活性强于TR;体外细胞毒性和肝肾毒性远低于TR,现通过LLDT-8临床前一般毒理学试验,评价其多次用药安全性,为Ⅰ期临床试验提供参考。方法:Beagle犬,3只/性别/组,设置剂量0.1、0.3和0.9mg/kg,5ml/kg连续灌胃29天,恢复观察4周;对照组给予溶媒0.2%HPMC。评价指标包括临床观察,体重与进食量,体温,眼科检查,心电图检查,血液常规检测,血清生化检测,凝血常规检测,尿液常规检测,骨髓涂片检查,脏器重量、解剖大体观察以及组织学检查,毒代动力学检测。结果:毒代动力学试验显示给药29天未见明显蓄积,AUC与剂量呈正相关。≥0.1 mg/kg可见睾丸萎缩、精子生成障碍,呈现明显的药物剂量相关性改变;停药恢复28天后,睾丸和附睾病变可见部分恢复,0.1mg/kg剂量组睾丸改变程度较轻且恢复明显。0.9mg/kg剂量组,可见消化道症状,包括呕吐、流涎、稀便以及进食量下降和体重增长缓慢;外周血网织红细胞、淋巴细胞减少以及单核细胞、纤维蛋白原显著增加;血清总蛋白和球蛋白可见轻度降低;骨髓粒系增高、红系相对减少;组织学检查可见部分动物胸腺萎缩,停药28天后恢复正常;0.1、0.3mg/kg剂量组未见上述改变。结论:本试验条件下,雄性Beagle犬最小毒性反应剂量(LOAEL)为0.1mg/kg (AUC0→4h为220.5ng*h/mL),雌性Beagle犬LOAEL为0.9 mg/kg(AUC0→8h为3445.5ng*h/mL)。雌性Beagle犬未见毒性反应剂量(NOAEL)为0.3 mg/kg(AUC0→8h为703.0ng*h/mL),大鼠佐剂型关节炎模型药效剂量以0.03125 mg/kg计算,约为等效剂量的30倍;雄性Beagle犬未见无毒性剂量。本试验结果提示:LLDT-8主要可引起睾丸萎缩、精子生成障碍和胃肠道反应,血液和免疫系统的改变与LLDT-8本身的药理作用相关。