【摘 要】
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目的:通过检测四个铜基配合物对MDA-MB-231细胞的体外抑制效果,初步探讨其诱导细胞凋亡及抗肿瘤血管生成作用的机制,为临床治疗三阴性乳腺癌药物候选提供理论参考。方法:第一章:1、制备以L-蛋氨醇衍生的席夫碱为配体的四核铜基配合物的纳米粒子,用ICP-MS技术分析铜基配合物的细胞吸收;2、通过MTT法验证这两个铜基配合物对MDA-MB-231细胞和HUVEC细胞的抑制作用;3、流式细胞术,管形成
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目的:通过检测四个铜基配合物对MDA-MB-231细胞的体外抑制效果,初步探讨其诱导细胞凋亡及抗肿瘤血管生成作用的机制,为临床治疗三阴性乳腺癌药物候选提供理论参考。方法:第一章:1、制备以L-蛋氨醇衍生的席夫碱为配体的四核铜基配合物的纳米粒子,用ICP-MS技术分析铜基配合物的细胞吸收;2、通过MTT法验证这两个铜基配合物对MDA-MB-231细胞和HUVEC细胞的抑制作用;3、流式细胞术,管形成实验,蛋白分子免疫印迹重点研究这两个铜基配合物的体外诱导MDA-MB-231细胞凋亡作用及调控肿瘤血管生成相关通路因子表达方面的作用。第二章:1、制备另外两个铜基配合物的纳米粒子;2、通过MTT法验证这两个铜基配合物对MDA-MB-231细胞和HUVEC细胞生存能力的抑制作用;3、用流式细胞术分析了这两个铜基配合物的体外诱导MDA-MB-231细胞和HUVECs凋亡作用。结果:第一章:1、透射电镜可以看到两个化合物的纳米粒子呈球形,分散性良好,N(TNCu-1)的直径是(88.33±16.07)nm,N(TNCu-2)的纳米粒子直径是(308.00±14.43)nm。ICP-MS结果可表明两个化合物均可被MDA-MB-231细胞和HUVEC细胞吸收。2、MTT试验结果表明,在MDA-MB-231细胞中,N(TNCu-2)展示出与顺铂相当的毒性,N(TNCu-1)毒性略弱于N(TNCu-2)。在HUVEC细胞中,N(TNCu-1)与N(TNCu-2)毒性均弱于顺铂。3、凋亡实验和MMP实验证实,两个化合物在MDA-MB-231细胞和HUVEC细胞中,均降低MMP诱导凋亡形成;N(TNCu-1)和N(TNCu-2)在MDA-MB-231细胞中下调ROS水平,而在HUVEC细胞中上调ROS水平;N(TNCu-1)诱导细胞凋亡的能力比N(TNCu-2)的能力弱,但它们均使细胞呈现浓度依赖性的凋亡,且对HUVECs的作用小于MDA-MB-231细胞。HUVEC细胞的管形成实验,与空白对照组以及阳性对照组相比,两个铜基配合物均展示较强的抑制作用;AKT、Erk1/2和FAK蛋白及其磷酸化蛋白p-AKT、p-Erk1/2和p-FAK是位于VEGFR2通路下游的关键信号分子,蛋白分子免疫印迹显示,两个铜基配合物均对VEGF/VEGFR2信号通路中的这些关键信号因子具有调节作用。第二章:1、透射电镜可以看到两个化合物的纳米粒子分散性良好,N(Cu-3)形态是更为清晰的球形。N(Cu-3)的直径是(56.14±6.28)nm,N(Cu-4)的平均大小为(74.98±12.50)nm。2、MTT试验结果表明,在MDA-MB-231细胞和HUVECs中,N(Cu-3)均展示出比顺铂、N(Cu-4)更强的毒性,N(Cu-4)毒性则均弱于顺铂。3、凋亡实验中,N(Cu-3)对MDA-MB-231细胞和HUVECs均有影响,同浓度下对MDA-MB-231细胞作用更强,对HUVECs作用则呈现明显的剂量依赖。N(Cu-4)对MDA-MB-231细胞的作用呈现明显的剂量依赖而对HUVECs则影响甚微。结论:第一章:N(TNCu-1)和N(TNCu-2)的纳米粒子均对MDA-MB-231细胞有一定的抑制作用,其通过破坏细胞内活性氧水平、降低线粒体膜电位水平以及激活VEGF/VEGFR2信号通路中的信号分子显著地诱导MDA-MB-231细胞凋亡以及抑制血管生成。这些抑制作用与N(TNCu-1)和N(TNCu-2)浓度和时间相关,但作用效果因其结构差异而呈现不同水平。第二章:N(Cu-3)和N(Cu-4)纳米粒子对MDA-MB-231细胞有不同程度的抑制作用,同时凋亡实验显示两者均可使细胞凋亡且都对MDA-MB-231细胞有更高选择性。
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