目的：制备不同粒径的甲基化聚乙二醇（Methylated-polyethyleneglycol，MePEG）修饰的神经毒素(Neurotoxin， NT)聚乳酸（ Polylactic acid， PLA）纳米粒（Nanoparticle，NP），考察NP理化性质，通过药动、药效学实验考察不同粒径NT-MePEG-PLA-NP对鼻黏膜给药后脑内药动学行为及镇痛作用的影响，筛选出相对合适的粒径范围。　　方法：以 MePEG-PLA为载体材料，采用复乳-溶剂蒸发法制备NT-MePEG-PLA-NP，用均匀设计筛选工艺制备不同粒径 NP，并比较各组 NP药剂学性质、鼻黏膜给药后的体内药动学及药效学特点。纳米粒理化性质考察指标包括透射电镜观察 NP的外观；光子相关光谱法测定平均粒径和 Zeta电位；FITC荧光标记法测定 NT的包封率及体外释放特性的考察；大鼠脑微透析进行体内药动学考察；大鼠光照甩尾法用于给药后镇痛效果的研究。　　结果：各组NT-MePEG-NP外观呈圆形或类圆形，平均粒径分别为70.4±8.6 nm、127.8±12.3 nm、266.8±10.5 nm、322.5±8.9 nm，载药量分别为0.34±0.22％、0.42±0.11%、0.49±0.12%、0.55±0.08%，包封率分别为81.14±2.95%、81.50±2.35%、83.38±3.22%、83.73±4.06%，Zeta电位分别为-9.94±1.53 mV、-14.91±1.31 mV、-14.87±0.98 mV、-21.36±2.36 mV。各组NP体外释放呈缓释现象。各组的药动学结果：平均粒径小于100 nm组（NT-NP-Ⅰ）、平均粒径100-200 nm组（NT-NP-Ⅱ）、平均粒径200-300 nm组（NT-NP-Ⅲ）、平均粒径300 nm以上组（NT-NP-Ⅳ）、平均粒径小于100 nm对照组（PLA-NP）的 Cmax分别为24.46±3.28 ng·mL-1、22.47±4.11 ng·mL-1、11.22±0.95 ng·mL-1、10.55±3.05 ng·mL-1、20.22±4.08 ng·mL-1；Tmax分别为204±12 min、210 min、210 min、210 min、234±12 min；AUC(0-∞)分别为3619.46±233.53 ng·min·mL-1、2865.37±217.26 ng·min·mL-1、1773.36±82.11 ng·min·mL-1、1735.92±245.21 ng·min·mL-1、2708.6±327.73 ng·min·mL-1，比较五组NP脑内药物含量高低顺序为NP-Ⅰ>NP-Ⅱ>PLA-NP>NP-Ⅳ> NP-Ⅲ。药效学结果：鼻黏膜给药后出现两个药效峰，前一峰出现于刚给药时，持续约30 min，后一峰出现于给药后240-270 min左右。四组MePEG-PLA-NP在160-420 min时间段内的药效作用要明显高于 PLA-NP。同时比较四组不同粒径的MePEG-PLA-NP发现，粒径越小则镇痛效果越好，镇痛持续时间也越久。然而， 结合NP理化性质、药动学参数和药效学结果，发现NP–Ⅱ组的载药量相对较高，质量相对稳定可控，因此平均粒径在100～200nm是相对合适的粒径范围。　　结论：本文通过对不同粒径NT-MePEG-PLA-NP制备、NP药剂学性质考察及鼻黏膜给药后脑内药动学、药效学的比较研究，发现NT-MePEG-PLA具有长循环的效果，更有利于药物在脑组织富集，同时粒径越小也越有利于NP进入脑组织，提高生物利用度，发挥更好的镇痛效果。结合NP理化性质、药动学参数和药效学结果，最终确定载药量相对较高，质量相对稳定可控，平均粒径在100～200nm的NP–Ⅱ组是相对合适的 NP，这一研究结果为开发适宜粒径的 NP用于蛋白质多肽类等大分子药物脑靶向研究提供参考。