糖尿病是严重影响人类生命健康的重大疾病,主要表现是患者体内的血糖浓度过高。其原因主要有内源性胰岛素分泌不足,也可能是因为细胞对体内产生的胰岛素不响应。Ⅱ型糖尿病糖尿病是糖尿病中患者人数最多的一种,占患者人数的90%以上。由于Ⅱ型糖尿病的致病原因非常复杂,使得治疗非常困难,目前还没有根治的药物,因此开展抗糖尿病药物发现研究具有非常重要的意义。本论文主要针对Ⅱ型糖尿病中的两个重要靶标,采用计算机辅助分子模拟和虚拟筛选等技术进行了抗糖尿病药物设计研究。论文的第一章主要介绍了目前糖尿病治疗中的一般策略和计算机辅助药物设计的基本概念。二肽基肽酶Ⅳ(DPP4)是一个热点的抗糖尿病靶标,它以一种间接的方式来控制血糖浓度。对于DPP4的抑制会导致内源性的肠降血糖素如胰高血糖素样肽1(GLP-1)的半衰期延长,而浓度升高,继而增强GLP-1对葡萄糖依赖型的胰岛素分泌和p细胞恢复的有益作用。DPP4的晶体结构表明在它的蛋白结构中配体和底物的进出存在两条可能的通道。在本文的第二章中,我们用了分子动力学和拉伸分子动力学的方法来研究DPP4体系,模拟抑制剂Q448从两条通道分别被拉出活性口袋的过程。对模拟过程的监控中,我们计算比较了配体小分子分别从两个通道被拉离活性口袋时候的力,功和平均力势,得出了侧通道更加适合配体离去的结论。此外,残基Phe357,Glu205-Glu206在配体离去时候发挥的重要作用预示着它们对于配体在活性口袋的结合可能有影响。结果对于深入了解蛋白结构以及后续的抑制剂设计,都有指导意义。在本文的第三章中,我们通过虚拟筛选的方法,从包含有19万个化合物的SPECS库中筛选出99个化合物进行生物测试,最终得到了15个对DPP4的抑制活性在5-50μM的小分子抑制剂。这些小分子结构新颖,多样性大。基于这些结构,我们产生了一个HipHop药效团模型,得到了普遍适用的DPP4抑制剂的结构特征及其空间关系。对于这批化合物的进一步改造,为将来的构效关系研究和后续的改造提供了基础。同时,在抑制剂改造过程中观察到的构效关系也同样验证了之前药效团和分子动力学模拟的一些结果,从侧面反映了实验结果的合理性。蛋白酪氨酸磷酸酶IB (PTP1B)是糖尿病研究中另一个重要靶标。它通过负向调节胰岛素受体(IR),达到控制血糖的作用。由于活性口袋的正电性,抑制活性高的化合物常常包含了带负电性的基团,成药困难。在本文第四章中,我们将天然存在的糖类结构加入到PTP1B抑制剂的设计中。通过对这类结构与小分子抑制剂的作用机制的研究,我们发现并验证了糖类结构对于第二位点的结合亲和力,设计并改造得到了一大批对PTP1B抑制活性在微摩尔级别的双位点竞争型抑制剂。同时,我们对水杨酸与糖基结构结合的一类化合物与PTP1B的作用方式进行了预测,对它们的结构进行了评价预测,最终得到的实验结果与我们的预测结果基本一致。在设计的过程中,我们也发现了一些对PTP1B和它的同族蛋白Cdc25B同时具有抑制活性的小分子,对它的作用机制也进行了研究,通过观察和比较我们认为,加强糖类结构与PTP1B第二位点或者YRD区域的结合,能够得到更具选择性的PTP1B抑制剂。