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研究背景和目的：恶性肿瘤是人类致死原因之一,国外癌症协会的数据显示,2007年全世界大约有700多万的人因恶性肿瘤而死亡,约1230万的新发病例,目前的现患例数大约有4000多万。肿瘤(特别是恶性肿瘤)已成为这些国家或地区的主要死因,大约占死亡人数的21.6%。2010年全世界已经有约数百万人因恶性肿瘤而死亡,超过其他类型疾病(如心血管疾病等),成为最致死的疾病类型。胃癌是世界上致死率第二高的肿瘤,在我国呈高发状态：据2011年的统计,在我国胃癌患者每年新发病例约有十九万,为继肺癌和肝癌之后第三高致死人数原因,每年约二十万人因胃癌死亡。得益于肿瘤知识的宣传及胃镜检查的普及等各种积极应对策略的实施,近年来死亡率较前已有下降趋势,然而在治疗策略上,进展缓慢。早期胃癌患者治疗结果良好,但在我国进行早期筛查困难,早期发现率处于低水平,大多数发现时已处于中晚期阶段,但中晚期期胃癌患者的预后极差,生存率较低,研究显示实施规范治疗的Ⅰ期胃癌的5年生存率为82-95%,Ⅱ期为55%,Ⅲ期为15-30%,而Ⅳ期仅为2%[2],如何应对这一局面成为医学科研难题。近年来随着科技进步及对癌症的进一步认识,对肿瘤的研究也深入到细胞、分子,甚至基因水平,一些涉及到细胞分化、增殖、迁移的基因及分子机制也不断被发现和认识,治疗模式也在不断被发现和应用。在治疗上,对肿瘤进行手术和化学药物治疗及放疗的结果较前有所改变,但进展缓慢。目前靶向治疗成为研究者的新方向,人类表皮生长因子受体2(HER-2)基因及其蛋白的表达更是成为研究分子靶向治疗的热点之一。HER-2/neu是人类表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)家族的第二个成员,EGFR家族成员包括HER-1、HER-2、HER-3、HER-4,常常过表达于多种上皮来源的肿瘤,如：乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、胃癌、肺腺癌等[3],其过表达率约为0.4%-12.4%,并涉及到肿瘤的发生、发展等过程,部分研究还提示和肿瘤的侵袭性和转移性相关。在乳腺癌中,HER-2过表达于约25%的患者,并与乳腺癌患者的分子靶向治疗治疗及预后相关。而在膀胱癌中表达率约为12.4%,其在该肿瘤中的作用及对治疗的指导意义尚待进一步的研究。在胃癌中,大量的研究显示,HER-2在胃癌中的阳性率约为3.9%-51.1%,中位阳性率为16.4%,并在胃癌发生及发展中起重要作用,是胃癌患者不良预后因素之一。曲妥珠单抗为一种重组的人源化单克隆抗体,能选择性地与人表皮生长因子受体-2(HER-2)的细胞外部位相作用,发挥抗肿瘤效应。体外癌株试验提示,在HER-2高表达的胃癌癌株中观察到曲妥珠单抗联合阿霉素在抑制肿瘤细胞生长时具有协同效应[6],而临床的试验研究(TOGA)则提示,曲妥珠单抗在联合铂类和氟嘧啶类药物抗HER-2靶点的治疗有显著的抗肿瘤效应,能改善患者总生存率及死亡风险率。基于TOGA的研究结果,在国外,2010年欧洲药品管理局及美国食品和药品管理局(FDA)先后批准化疗联合使用曲妥珠单抗治疗HER-2阳性胃及胃和食管交界处癌患者。而在国内,经过医学工作者不懈的努力,2011年,胃癌HER-2专家组撰写的胃癌HER-2检测指南发布,规范胃癌的检测及评分标准,有利于对胃癌中HER-2的研究及认识。2013年,发表了胃癌HER-2阳性晚期胃癌分子靶向治疗共识,推荐HER-2阳性表达的胃癌晚期患者治疗方案中考虑分子靶向治疗。因此检测胃癌患者HER-2的表达状态,将有利于筛选合适的靶向治疗患者。泸州地处川滇黔结合部,在该地区,HER-2在胃癌及淋巴结转移灶中的表达状态及临床意义尚没有相关的研究报道,故HER-2在该地区胃癌患者的表达水平及是否与国内外研究报道是否一致等情况尚不清楚。本实验通过免疫组化S-P法检测HER-2在胃癌肿瘤组织、切缘组织及淋巴结转移灶中的表达水平,分析川滇黔结合部地区HER-2与胃癌患者临床病理因素之间的关系,初步探讨HER-2在川滇黔结合部地区胃癌患者中表达的临床意义,以期能为川滇黔结合部地区胃癌患者的靶向治疗提供临床依据。方法：选取2013年7月至2014年7月泸州医学院附属医院胃肠外科实施外科手术R0切除,术后病理检查证实为胃腺癌,并有淋巴结转移及病人地属川滇黔结合部地区的临床病例60例,全部患者临床资料完整,术前无任何放疗、化疗等辅助治疗史。手术切除标本具有保存完整的肿瘤组织和切缘正常组织。分别选取肿瘤组织及切缘正常组织和淋巴结转移灶标本各60例,所有标本均经过病理检查确诊。采用免疫组织化学S-P法,检测HER-2在胃癌原发部位及淋巴结转移灶标本中的表达水平,在检测淋巴结转移灶时,将检测该病例所有转移灶中HER-2表达情况。结果分析时,将其与60例胃癌原发灶及切缘正常组织标本和淋巴结转移灶标本中的表达水平进行比较,分析HER-2的表达水平与胃癌患者的临床病理因素之间的关系,初步探讨HER-2表达的临床意义。结果：1.HER-2在胃癌原发部位中的过表达率为21.67%(13/60),在切缘正常组织中未见表达(0/60),二者阳性表达率相比较有明显差异,具有统计学意义(P<0.05)。HER2在胃癌原发灶癌组织中的阳性表达与患者的性别、年龄、肿瘤所在位置、分化的程度无明显差异(P>0.05),与肿瘤的TNM分期、组织浸润深度及淋巴结分级具有统计学意义(P<0.05)。2.HER-2在相应胃癌淋巴结转移灶中的阳性率为18.33%(11/60)。HER-2在相应淋巴结转移灶的癌组织中的阳性表达率与患者的性别、年龄、肿瘤的分化程度及淋巴结转移分级无统计学差异(P>0.05),与肿瘤的TNM分期、癌组织的部位和癌组织的浸润深度有统计学差异(P<0.05)。3.在60例胃癌癌组织及相应淋巴结转移灶癌组织中：原发灶与淋巴结转移灶HER-2表达均呈阳性者共有6例；原发灶癌组织中HER-2的表达是阳性而相应淋巴结转移癌组织中HER-2表达呈现阴性的共有7例；而原发灶癌组织中HER-2呈现阴性表达而对应淋巴结转移癌组织中的HER-2表达为阳性的为5例；HER-2阳性表达的癌细胞在中老年及N3病例中全部出现了淋巴结转移,统计学具有差异性。4. 胃癌原发灶癌组织中HER-2阳性率与HER-2在相应淋巴结转移癌组织中的阳性率不具有统计学差异性(P>0.05)结论：1.在川滇黔结合部地区,胃癌患者HER-2表达阳性率与国内外相关报道相近；本研究显示,HER-2表达主要与肿瘤进展相关,而在肿瘤发生可能并不起主要作用,此外HER-2表达与胃癌发生部位、年龄、性别、组织分化程度无明确关系。2.胃癌转移淋巴结HER-2阳性表达与肿瘤原发部位(胃底/贲门)、肿瘤浸润深度及TNM分期关系更为密切。此外,HER-2在胃癌原发部灶和淋巴结转移灶中具有异质性表现,在60岁以下患者及中上部胃癌转移淋巴结HER-2表达阳性率更高,提示上述患者HER-2阳性胃癌细胞具有更高的淋巴结转移潜能。对该部分患者(原发灶HER-2阴性,淋巴结转移灶HER-2阳性),建议按HER-2阳性胃癌处理,纳入曲妥珠单抗治疗范围。因此,同时检测淋巴结转移灶HER-2表达状态可对原发灶检测构成有效的补充。