目的 前成骨细胞的增殖、分化、矿化能力对骨形成及骨重塑至关重要。FGF18属于成纤维细胞生长因子家族,能够促进软骨细胞增殖和骨生长,而对成骨细胞的增殖及分化作用并不十分清楚。因此,本文第一部分旨在探讨FGF18对MC3T3E1细胞的增殖和分化作用及其可能的机制。研究证实骨骼也是一个内分泌器官,已知成骨细胞分泌的骨钙素能够改善胰岛素抵抗,而关于破骨细胞对血糖代谢的调节作用认识较少。本研究第二部分对糖耐量正常人群随访四年,分析基线骨吸收标志物CTX(C-telopeptide of type I Collagen)与糖代谢异常发生率的关系。方法细胞学研究:1.CCK-8试验检测FGF18对MC3T3E1细胞增殖的作用;2.重组人FGF18加入诱导液中诱导7d和21d,分别行碱性磷酸酶染色和茜素红染色,并通过Q-PCR检测分化相关基因的表达;3.干扰腺病毒敲低FGF18表达后,诱导7d行碱性磷酸酶染色;4.Western Blot检测自噬相关蛋白LC3Ⅰ/Ⅱ、Atg7、Atg5、Beclin-1等以及FoxO1及其磷酸化水平表达;人群研究:对195例糖代谢正常女性随访四年。通过口服葡萄糖耐量试验检测空腹和餐后2小时血糖,判定糖代谢状况。按基线CTX三分位分组,分析基线CTX与糖代谢转归之间的关系。结果细胞学:FGF18呈浓度梯度依赖性促进前成骨细胞增殖、抑制前成骨细胞分化、矿化;Si-RNA干扰Fgf18表达,显著促进成骨细胞分化;在FGF18抑制成骨细胞分化过程中自噬并不扮演重要角色,而分化初始FoxO1的磷酸化水平受到FGF18显著抑制,提示FoxO1磷酸化水平的改变可能介导了FGF18抑制成骨细胞分化的过程。人群研究:128人完成随访(随访率65.6%),其中4人(3.1%)发生糖尿病,36人(28.1%)进入糖尿病前期,糖代谢异常发生率为31.3%。基线CTX中间三分位人群糖代谢异常发生率最低[16.3%(95%CI,6.8%-30.7%)],而最高三分位和最低三分位分别为46.5%(95%CI,31.2%-62.6%)和31.0%(95%CI,17.2%-46.1%),差异存在于最高和中间三分位之间(P=0.0025);以CTX中间三分位人群为参照,校正多重混杂因素后,最高三分位糖代谢异常发生风险OR为7.09(95%CI,1.73-28.99)。结论FGF18呈浓度依赖性促进前成骨细胞增殖,并通过FoxO1信号抑制其分化。破骨细胞对糖代谢发挥着双向调节作用,基线过度增快的骨吸收预测糖代谢异常的发生。